SIRT1 (Silent information regulator T1 – רגולטור מידע שקט T1) הוא אחד משבעה אנזימים (SIRT1-7) הידועים בשם הכולל סירטואינים.
הסירטואינים משחקים תפקיד חשוב בשינוי המבנה והפעילות של חלבונים לאחר יצירתם: תהליך המכונה שינוי פוסט-תרגומי.
באופן ספציפי יותר, הסירטואינים מסירים מולקולה המכונה קבוצת אצטיל ממגוון חלבונים, כולל היסטונים – חלבונים המעניקים תמיכה מבנית ל-DNA ומשתתפים בתהליך ההפעלה והכיבוי של גנים (ביטוי גנים).
כאשר סירטואינים מסירים קבוצת אצטיל (תהליך המכונה דה-אצטילציה) מהיסטונים, הם בדרך כלל מביאים לכיבוי של גנים שונים. סירטואינים יכולים גם לשנות את הפעילות של חלבונים שאינם היסטונים.
SIRT1 משנה את הפעילות של מגוון רחב של גנים וחלבונים המעורבים ב:
- תיקון DNA
- תגובה לעקה תאית
- הישרדות תאים
- הזדקנות
- דלקת
- מטבוליזם של שומנים
- פעילות אינסולין
SIRT1 ממלא גם תפקיד חשוב בהגנה עצבית – שימור המבנה והתפקוד של תאי עצב (נוירונים), הכולל הגנה מפני נזק לתאי העצב, ניוון ומוות של התאים.
על ידי הגנה על תאי העצב מפני נזק, מאמינים כי פעילות SIRT1 תורמת להזדקנות בריאה ולשימור התפקוד הקוגניטיבי בגיל מבוגר.
נקודות מפתח
- SIRT1 הוא אנזים המעורב בתיקון DNA, הזדקנות, מטבוליזם והגנה על תאי העצב (נוירונים) מפני נזק.
כיצד SIRT1 משפיע על בריאות המוח והזדקנות?
האנזים SIRT1 מתבטא ברמה גבוהה בנוירונים במוח, שם הוא נחשב כבעל תפקיד ב:
- הגנה מפני נזק, ניוון ומוות של תאי עצב (הגנה עצבית).
- קידום צמיחה והתפתחות של תאי עצב חדשים (נוירוגנזה).
- חיזוק והחלשה של חיבורים בין תאי עצב (גמישות סינפטית).
באמצעות קידום תהליכים אלה, SIRT1 עשוי לעזור בהאטת הזדקנות תאי העצב במוח ובשמירה על התפקוד הקוגניטיבי ככל שאנו מזדקנים.
יש לציין כי רוב המחקרים על SIRT1 והזדקנות המוח בוצעו במודלים של בעלי חיים ולא בבני אדם. בואו נבחן כל אחד מהתפקידים הללו בנפרד.
SIRT1 והגנה עצבית –
כפי שהוזכר קודם, SIRT1 משפיע על האופן שבו גנים שונים מופעלים ומכובים. אחד מהגנים שמכובים על ידי SIRT1 הוא NF-κB, המפעיל מולקולות דלקתיות שונות.
באמצעות כיבוי NF-κB, P פועל SIRT1 לעיכוב דלקת והנזק הדלקתי שנגרם לתאי העצב, זה מסייע גם במאבק בהזדקנות וניוון של תאי העצב, מכיוון שדלקת נחשבת כתורמת משמעותית לתהליך ההזדקנות (תופעה הידועה בשם הזדקנות דלקתית).
SIRT1 גם מפעיל חלבונים המעורבים באוטופגיה – התהליך שבו רכיבי תא פגומים מפונים וממוחזרים. על ידי קידום האוטופגיה, SIRT1 עשוי לסייע בשמירה על תפקוד ובהארכת הישרדות תאי העצב.
מודלים של בעלי חיים עם מחלות ניווניות של המוח (למשל מחלת אלצהיימר) מצביעים גם הם על תפקיד ההגנההעצבית של SIRT1. לדוגמה, הנדסה גנטית של עכברים לביטוי יתר של SIRT1 באזורי מוח שונים הראתה הפחתה בהיווצרות של רובדי amyloid (אחד מסימני ההיכר של מחלת אלצהיימר) והאטה בירידה ביכולות הלמידה והזיכרון.
באופן דומה, הגברת פעילות SIRT1 באמצעות רסברטרול (פיטונוטריאנט הנמצא בענבים אדומים) הוכחה כמגינה מפני נזק לתאי עצב מאיסכמיה (זרימת דם וחמצן מופחתת לרקמת המוח).
SIRT1 ו – Neurogenesis (נוירוגנזה) –
נוירוגנזה היא התהליך שבו נוצרים תאי עצב חדשים במוח. SIRT1 נחשב כבעל תפקיד בנוירוגנזה הן במהלך ההתפתחות העובר ברחם והן לאורך החיים.
לדוגמה, גם עוברים וגם מבוגרים מכילים תאי גזע מיוחדים הידועים כתאי אב עצביים, שמסוגלים להתפתח ולהתמיין לסוגים שונים של תאי עצב ותאי תמיכה. הוכח כי SIRT1 משפיע על גורלם של תאי האב העצביים, למשל, על ידי גרימתם להתפתח לתאי עצב תחושתיים.
מחקרים הראו כי SIRT1 מקדם את הצמיחה והתפצלות של תאי העצב. זה כולל התארכות של חלק בתא העצב הנקרא אקסון, וכן צמיחה של התפצלויות חדשות הנקראות דנדריטים. תהליכים אלה חשובים בהתפתחות אזורי המוח ובהתחדשות העצבים.
SIRT1 וגמישות סינפטית –
גמישות סינפטית מתייחסת לשינויים בעוצמת החיבורים בין תאי העצב, תהליך שנחשב לאחד התהליכים הבסיסיים העומדים בבסיס הלמידה והזיכרון.
מחקרים בבעלי חיים מצביעים על כך ש-SIRT1 ממלא תפקיד מפתח בגמישות סינפטית, למידה וזיכרון.
לדוגמה, עכברים שבהם הגן SIRT1 נוטרל מראים קושי ביכולת ללמוד לקשר בין רמזים לבין שוק חשמלי, וכן יש להם זיכרון מרחבי וזיכרון לטווח קצר חלשים יותר.
בבני אדם, פעילות SIRT1 במוח יורדת עם ההזדקנות. ירידה בפעילות SIRT1 ובגמישות סינפטית באזורי מוח כמו ההיפוקמפוס עשויה להסביר באופן חלקי את הירידה בזיכרון ובתפקודים קוגניטיביים אחרים עם הגיל.
SIRT1 ומטבוליזם –
SIRT1 מווסת גם את פעילות תאי העצב במעגלים מוחיים השולטים בצריכת מזון ובמאזן האנרגיה.
בחלק במוח הנקרא היפותלמוס, יש לנו אוכלוסיות מיוחדות של תאי עצב שיכולים או לגרות (תאי עצב-AgRP) או לעכב (תאי עצב-POMC) את התיאבון. (ניתן לקרוא עוד על תאי עצב אלה במאמר על עמידות ללפטין).
נמצא כי SIRT1 מרסן את צריכת המזון על ידי דיכוי פעילות תאי העצב מעוררי התיאבון AgRP. הוא גם פועל להגברת הוצאת האנרגיה ולשינוי חילוף החומרים של גלוקוז ושומן.
כפי שנסביר בהמשך, ההשפעות המיטיבות של הגבלת קלוריות/דיאטה (כלומר, הפחתת צריכת קלוריות מבלי לגרום לתת-תזונה) על המטבוליזם ותפקוד תאי העצב עשויות גם הן להיות מתווכות על ידי פעילות SIRT1.
נקודות מפתח
- SIRT1 מגן על תאי עצב מפני נזק וניוון לאורך זמן.
- SIRT1 משחק תפקיד ביצירה והתפתחות של תאי עצב חדשים.
- SIRT1 עשוי לסייע בגמישות סינפטית, שעומדת בבסיס הלמידה והזיכרון.
- SIRT1 משפיע על מעגלים מוחיים השולטים בצריכת מזון ובמאזן האנרגיה.
כיצד וריאנטים של הגן SIRT1 משפיעים על פעילות SIRT1?
האנזים SIRT1 מקודד על ידי הגן SIRT1.
SNP (פולימורפיזם של נוקלאוטיד בודד) בתוך גן זה, המסומן כ-rs3758391, יוצר שני וריאנטים או 'אללים' של הגן : 'C' ו-'T'.
מחקרים מצאו כי האלל 'T' גורם לביטוי גבוה יותר של האנזים SIRT1 ולכן לפעילות אנזימטית גבוהה יותר. יתר על כן, האלל 'T' נקשר לפעילות SIRT1 גבוהה יותר באזורי מוח שונים, כמו הקורטקס העורפי בחלק האחורי של המוח.
הוצע כי פעילות SIRT1 גבוהה יותר במוח עשויה להעניק לנושאי האלל 'T' הגנה טובה יותר מפני נזק לתאי עצב וירידה קוגניטיבית הקשורה לגיל.
נקודות מפתח
- האנזים SIRT1 מקודד על ידי הגן SIRT1.
- האלל 'T' (rs3758391) של הגן SIRT1 קשור לפעילות גבוהה יותר של האנזים SIRT1.
- פעילות SIRT1 גבוהה יותר עשויה להציע הגנה טובה יותר מפני נזק לתאי עצב.
כיצד וריאנטים של הגן SIRT1 משפיעים על בריאות המוח?
האלל 'T' של הגן SIRT1 נקשר לתפקוד קוגניטיבי טוב יותר בגיל מבוגר. תפקוד קוגניטיבי הוא מונח רחב הכולל את היכולות המנטליות השונות שלנו, כמו זיכרון, למידה, תכנון, קשב וקבלת החלטות.
במחקר Leiden 85-plus, חוקרים ביצעו אפיון גנטי של 1245 תושבי ליידן, הולנד, כולם בני 85 ומעלה, ואז בחנו את תפקודם הקוגניטיבי לאורך זמן (בממוצע 4.4 שנים) באמצעות מבחנים פסיכומטריים שונים.
נבדקים עם שני עותקים של האלל 'T' (כלומר גנוטיפ TT) השיגו ציונים גבוהים משמעותית במבחני זיכרון מיידי ומושהה בהשוואה לאלה עם גנוטיפים CT ו-CC.
ייתכן (אם כי נדרש מחקר נוסף) שהציונים הגבוהים בתפקוד הקוגניטיבי אצל אלה עם גנוטיפ TT עשויים לשקף פעילות SIRT1 גבוהה יותר, המעניקה הגנה טובה יותר מפני ניוון תאי עצב במוח הקשור לגיל.
בהקשר זה, מחקרים בבעלי חיים מציעים כי פעילות SIRT1 גבוהה יותר (שנצפתה גם אצל נושאי האלל 'T' בבני אדם) עשויה לשפר תפקוד קוגניטיבי, כולל למידה וזיכרון.
לדוגמה, הוכח כי הגברת פעילות SIRT1 משפרת את הזיכרון המרחבי בחולדות.
כהסתייגות למידע לעיל, ראוי לציין שחלק מהמחקרים לא הצליחו למצוא קשר בין האלל 'T' של הגן SIRT לבין תפקוד קוגניטיבי טוב יותר בגיל מבוגר.
לדוגמה, מחקר CHAMP (פרויקט בריאות והזדקנות בגברים בקונקורד) לא מצא קשר משמעותי בין גנוטיפ SIRT1 לבין ציונים ב-MMSE (בחינת מצב מנטלי מקוצרת) – הערכה קצרה של תפקוד קוגניטיבי.
נקודות מפתח
- חלק מהמחקרים קשרו את האלל 'T' של הגן SIRT1 לזיכרון טוב יותר בגיל מבוגר.
- מחקרים שונים בבעלי חיים מציעים כי פעילות SIRT1 גבוהה יותר מועילה לתפקוד הקוגניטיבי (למשל, למידה וזיכרון).
כיצד וריאנטים של הגן SIRT1 משפיעים על הרכב הגוף?
כפי שהוסבר קודם, SIRT1 ממלא תפקיד במעגלים מוחיים השולטים בצריכת מזון, מאזן אנרגיה וחילוף חומרים .
בהקשר זה, ניתן לצפות שהבדלים בפעילות וביטוי של SIRT1 (בשל וריאנטים של הגן SIRT1) עשויים להיות קשורים להבדלים במשקל הגוף והרכב הגוף.
מחקר CHAMP (פרויקט בריאות והזדקנות בגברים בקונקורד), שעקב אחר גברים אוסטרלים בני 70 ומעלה, מצא כי האלל 'T' של הגן SIRT1 היה קשור למשקל גוף ו-BMI נמוכים מעט יותר, ולאחוז גבוה יותר של מסת גוף רזה.
למרות שלא ניתן היה לחקור זאת ישירות במחקר, ייתכן שהרכב הגוף הבריא יותר אצל נושאי האלל 'T' עשוי לשקף את ההשפעה של פעילות SIRT1 גבוהה יותר, שהוכח כי היא מדכאת צריכת מזון ומגבירה הוצאת אנרגיה.
נקודות מפתח
- האלל 'T' של הגן SIRT1 נקשר להרכב גוף בריא יותר (BMI נמוך יותר ואחוז גבוה יותר של מסת גוף רזה) בגיל מבוגר.
- ייתכן שפעילות SIRT1 גבוהה יותר במעגלים מוחיים המווסתים צריכת מזון ותיאבון תורמת להרכב גוף בריא יותר אצל נושאי האלל 'T'.
כיצד הגבלת קלוריות משפיעה על פעילות SIRT1 ובריאות המוח?
הגבלת קלוריות מתייחסת לצריכת פחות קלוריות ליום לאורך תקופה ממושכת, אך מבלי לגרום לתת-תזונה או לחוסרים תזונתיים.
לדוגמה, אדם בהגבלת קלוריות של -20% עשוי לצרוך רק 2000 קלוריות ליום (לעומת 2500 קלוריות), תוך הקפדה על צריכה מספקת של מאקרו ומיקרו נוטריאנטים חשובים.
כפי שאולי ידוע לכם, מחקרים מצביעים על כך שהגבלת קלוריות מביאה מספר יתרונות בריאותיים.
מחקרים בבעלי חיים שונים (כולל תולעים, מכרסמים ופרימטים) הראו כי הפחתת צריכת הקלוריות היומית ב-10-40% יכולה להאריך את תוחלת החיים בעד 50%.
בבני אדם, הוכח כי הגבלת קלוריות משפרת לחץ דם, מפחיתה סמנים של דלקת ומשפרת רגישות לאינסולין.
היתרונות הבריאותיים הללו של הגבלת קלוריות נחשבים, בחלקם, כקשורים לפעילות של SIRT1.
הוכח כי הפחתת צריכת קלוריות לאורך זמן מגבירה את הביטוי והפעילות של SIRT1. פעילות SIRT1 גבוהה יותר, בתורה, מגרה מסלולים שונים המדכאים דלקת, מעכבים הזדקנות, ומקדמים תיקון DNA והישרדות תאים.
בכל הנוגע לבריאות המוח, מודלים של בעלי חיים עם מחלות ניווניות שונות של המוח, כולל מחלת הנטינגטון, מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון, מדגימים כי הגבלת קלוריות יכולה להגן מפני נזק לתאי עצב.
יתר על כן, נמצא כי הגבלת קלוריות מעודדת את הצמיחה וההתפתחות של תאי עצב חדשים (נוירוגנזה) ומשפרת את החיבורים בין תאי העצב (גמישות סינפטית). שתי השפעות אלה כנראה קשורות להפעלת SIRT1.
השפעות מגינות אלה על תאי העצב, הנובעות מפעילות SIRT1 מוגברת, עשויות להוביל לשיפורים בתפקוד הקוגניטיבי בעקבות הגבלת קלוריות, אם כי הראיות מניסויים קליניים בבני אדם מעורבות.
הגבלת קלוריות ותפקוד קוגניטיבי בבני אדם –
חלק מהניסויים המבוקרים האקראיים של הגבלת קלוריות בבני אדם הראו כי הפחתת צריכת האנרגיה יכולה לשפר תפקודים קוגניטיביים כמו זיכרון.
הניסוי CALERIE (הערכה מקיפה של השפעות ארוכות טווח של הפחתת צריכת אנרגיה) חלק II הקצה 220 מתנדבים בריאים לאחת משתי קבוצות: דיאטה רגילה, חופשית (AL), שבה המשתתפים יכלו לאכול כמה קלוריות שרצו, או דיאטה מוגבלת קלוריות (CR), שכללה הפחתה של 25% מצריכת הקלוריות הרגילה של האדם.
המשתתפים נמצאו במעקב במשך 24 חודשים ותפקודם הקוגניטיבי הוערך באמצעות סדרה של מבחנים נוירופסיכולוגיים. אחד מהתפקודים הקוגניטיביים שנבדקו היה זיכרון עבודה מרחבי, הכולל את היכולת לזכור מידע ויזואלי-מרחבי מסוים (למשל, המיקום של קופסאות צהובות מוסתרות) ולשמור מידע זה 'פעיל' תוך כדי ביצוע משימות.
כפי שמוצג בגרף למעלה, החוקרים מצאו כי אלה שעקבו אחר דיאטה של הגבלת קלוריות ב-25% (CR) הראו שיפורים משמעותיים יותר בזיכרון עבודה מרחבי לאחר 24 חודשים.
מחקר קטן נוסף של 50 נבדקים מבוגרים (גיל ממוצע = 60.5 שנים) השווה הגבלת קלוריות של 30% במשך 3 חודשים לדיאטה עם צריכה גבוהה יותר של חומצות שומן בלתי רוויות (UFA) ולדיאטת ביקורת (חופשית).
כפי שמודגם בגרף למטה, אלה שעקבו אחר דיאטת הגבלת הקלוריות השיגו ציונים גבוהים משמעותית במבחני זיכרון מילולי לאחר 3 חודשים. יתר על כן, שיפורים אלה בזיכרון היו בקורלציה עם שיפורים בתפקוד האינסולין ובסמני דלקת.
למרות הממצאים החיוביים הללו, ניסויים קליניים אחרים מצאו שלהגבלת קלוריות אין השפעה (חיובית או שלילית) על התפקוד הקוגניטיבי.
ראוי לציין גם שהקפדה על גירעון קלורי גבוה לאורך זמן (למשל דיאטות של הגבלת קלוריות ב-30%) היא די קשה וישנן ראיות לכך שהיא עלולה לגרום להתעסקות יתר באוכל, במשקל הגוף ובצורת הגוף אצל אנשים מסוימים. דבר זה, בתורו, עלול להשפיע לרעה על התפקוד הקוגניטיבי (לפחות באופן זמני).
נקודות מפתח
- הגבלת קלוריות כוללת הפחתת צריכת קלוריות יומית לתקופה ממושכת, תוך הקפדה על מילוי צרכי התזונה והימנעות מתת-תזונה.
- הוכח כי הגבלת קלוריות מגבירה את פעילות SIRT1, מה שעשוי להעניק יתרונות לבריאות המוח, המטבוליזם ואריכות ימים.
- חלק מהמחקרים הראו שדיאטות של הגבלת קלוריות ב-25-30% יכולות להוביל לשיפורים בזיכרון.
- מחקרים אחרים לא מצאו השפעה של הגבלת קלוריות על התפקוד הקוגניטיבי.
כיצד גורמי אורח חיים אחרים משפיעים על פעילות SIRT1 ובריאות המוח?
מלבד הגבלת קלוריות, גורמי תזונה אחרים יכולים להשפיע על פעילות SIRT1, בריאות המוח ותפקוד קוגניטיבי.
מחקרים על עכברים מציעים כי דיאטות עתירות שומן מפחיתות את הביטוי של SIRT1 בהיפוקמפוס – אזור במוח העומד בבסיס הזיכרון. יתר על כן, הפחתת הביטוי של SIRT1 נקשרה לחסרים במשימות זיכרון.
רסברטרול, פיטונוטריאנט הנמצא בקליפת הענבים, אוכמניות, בוטנים, פיסטוקים ויין אדום, הוכח באופן נרחב כמפעיל של SIRT1.
ישנן גם ראיות מניסויים קליניים שתוספת של רסברטרול יכולה לשפר תפקוד קוגניטיבי.
לדוגמה, מחקר אחד חילק באופן אקראי 80 נשים לאחר גיל המעבר לשתי קבוצות: קבוצה שקיבלה 75 מ"ג רסברטרול פעמיים ביום או פלסבו במשך 14 שבועות.
כפי שמוצג בגרף למטה, אלה שנטלו רסברטרול הראו שיפורים משמעותיים יותר בתחומים קוגניטיביים שונים, כולל זיכרון מילולי וביצועים קוגניטיביים כלליים.
בנוסף לגורמי תזונה, מחקרים במודלים של בעלי חיים הראו שפעילות גופנית מגבירה את פעילות SIRT1. סביר להניח שהפעלת מסלולי SIRT1 והשפעתם על תאי העצב עומדת בבסיס חלק מהיתרונות הקוגניטיביים ובריאות הנפש של פעילות גופנית.
נקודות מפתח
- נמצא כי דיאטות עשירות בשומן מפחיתות את פעילות SIRT1.
- מחקרים בבעלי חיים הראו שרסברטרול (רכיב תזונתי מהצומח הנמצא בקליפת ענבים, אוכמניות ויין אדום) מגביר את פעילות SIRT1.
- מספר מחקרים קליניים מצביעים על כך שתוספי רסברטרול עשויים לשפר תפקוד קוגניטיבי.
- פעילות גופנית יכולה להגביר את פעילות SIRT1.
התכונה SIRT1 והגנה על תאי העצב
התכונה SIRT1 והגנה על תאי העצב בודקת את ה-SNP rs3758391 בתוך הגן SIRT1 שלך. בהתאם לתוצאות ה-DNA שלך, תסווג לאחת משתי קבוצות:
- הגנה עצבית מוגברת: אתה נושא עותק אחד או שניים של האלל 'T' הקשור לפעילות SIRT1 גבוהה יותר והגנה עצבית, הרכב גוף בריא יותר, ו-(עבור אלה עם גנוטיפ TT) תפקוד קוגניטיבי טוב יותר בגיל מבוגר.
- הגנה עצבית ממוצעת: אינך נושא את האלל 'T' הקשור לפעילות SIRT1 גבוהה יותר.
כפי שראינו בדוגמה זו ובדוגמאות הקודמות, הגנים שלנו משפיעים על מגוון רחב של תכונות ומאפיינים בגופנו, הבנת המטען הגנטי הייחודי שלנו היא צעד משמעותי בדרך לחיים בריאים ומותאמים אישית.
הבדיקה הגנטית המקיפה שלנו מנתחת אלפי משתנים גנטיים ומספקת דוח מפורט הכולל למעלה מ-160 תכונות גנטיות, עם תמונה מדויקת של הפוטנציאל והצרכים האישיים שלך – מתזונה ופעילות גופנית ועד להמלצות מדויקות על צריכת ויטמינים, מינרלים ותוספי תזונה, וכן התאמה אישית של אורח חיים מיטבי.
הזמן בדיקה עוד היום כדי לגלות את המפה הגנטית הייחודית שלך ולקבל המלצות מותאמות אישית שיעזרו לך לחיות חיים בריאים יותר.
