Lp(a) ובריאות הלב

ליפופרוטאין (a) – או בקיצור Lp(a) – הוא חלקיק בזרם הדם שתפקידו להעביר כולסטרול בין רקמות הגוף.

הוא שייך למשפחה של שבעה סוגי ליפופרוטאינים – חלקיקים שמעבירים שומנים (כמו טריגליצרידים וכולסטרול) בין איברים שונים, כולל המעיים, הכבד, השרירים ורקמות שומן.

שומן וכולסטרול אינם מסיסים במים, ולכן הם חייבים להיות "ארוזים" בתוך ליפופרוטאינים כדי שיוכלו לעבור בדם.
קיימים סוגים שונים של ליפופרוטאינים, השונים זה מזה בגודל, צפיפות והרכב, וכל אחד מהם נושא את השומנים לרקמות שונות.

• כילומיקרונים – חלקיקים גדולים שמעבירים בעיקר טריגליצרידים מהמעיים לשרירים ולשומן.

• LDL (ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה) – מעביר כולסטרול לרקמות כמו שרירי שלד, בלוטות האדרנל, שחלות ואשכים.
  כולסטרול שמועבר ב־LDL יכול להצטבר בדפנות העורקים וליצור פלאקים – תהליך הנקרא טרשת עורקים (atherosclerosis).

בגלל תהליך זה, כולסטרול שמועבר על ידי LDL נקרא לעיתים "כולסטרול רע", וחלקיקי LDL נחשבים פרו-טרשתיים.

Lp(a) דומה מאוד ל־LDL – גם הוא חלקיק צפוף-נמוך שמעביר כולסטרול בדם, וגם הוא עלול להצטבר בעורקים.
בגלל הדמיון בין שני הסוגים, כולסטרול שמועבר על ידי Lp(a) נכלל בדרך כלל בבדיקות דם בתוך ערך LDL-C (כולסטרול LDL).

אבל יש הבדל חשוב:
ל־Lp(a) יש על פני השטח מולקולת חלבון נוספת בשם אפוליפופרוטאין (a), שמחוברת לאפוליפופרוטאין-B.  האפוליפופרוטאינים מסייעים לייצוב החלקיק ומנחים את תנועתו בגוף.
המולקולה הנוספת הזו מגבירה את הנטייה של Lp(a) להפקיד כולסטרול בדפנות העורקים, מה שהופך אותו לפרו-טרשתי אף יותר מ־LDL.

בהמשך נדון כיצד רמות גבוהות של Lp(a) מגבירות את הסיכון למחלות לב.

 נקודות מפתח:

• Lp(a) הוא חלקיק שמוביל כולסטרול בדם, בדומה ל־LDL.

• הוא כולל חלבון נוסף (אפוליפופרוטאין a) שמעלה את הסיכון לטרשת עורקים.

• כולסטרול מ־Lp(a) נחשב כחלק מ־LDL-C בבדיקות דם.

• Lp(a) נחשב ליותר מסוכן מ־LDL מבחינת תרומתו לפלאקים בעורקים.

למה רמות גבוהות של Lp(a) מזיקות לבריאות?

רמות גבוהות של Lp(a) – נקשרו באופן סיבתי לעלייה בסיכון ללקות ב־מחלות לב וכלי דם על רקע טרשת עורקים (ASCVD – Atherosclerotic Cardiovascular Disease).

כפי שתואר קודם, טרשת עורקים היא תהליך שבו שומנים וכולסטרול מצטברים בדפנות הפנימיות של העורקים ויוצרים פלאקים (רובדים שומניים).
עם הזמן, פלאקים אלו גורמים להיצרות ואף לחסימה של העורקים, דבר שפוגע בזרימת הדם לאיברים חיוניים.

המונח ASCVD מתייחס למצבים רפואיים הנגרמים מטרשת עורקים באזורים שונים של מערכת הלב וכלי הדם. הוא כולל:

1. מחלת לב כלילית (CHD)

פלאקים שומניים מצטברים בעורקים הכליליים, האחראים על אספקת הדם לשריר הלב.
כאשר הזרימה מואטת או נחסמת, מתפתחת מחלת לב כלילית.
במקרים חמורים, הפלאק עלול להיקרע, להוביל ליצירת קריש דם ולחסום את הזרימה ללב – מה שגורם להתקף לב (Myocardial Infarction).

2. שבץ מוחי איסכמי

תהליך דומה יכול להתרחש גם בעורקים המובילים דם למוח.
אם נוצר קריש דם על גבי פלאק טרשתי בעורק מוחי – זרימת הדם למוח עלולה להיעצר.
חלק מרקמת המוח ימות עקב מחסור בחמצן – זהו שבץ איסכמי.

3. מחלת עורקים היקפיים

כאשר פלאקים נוצרים בעורקים שמובילים דם לאיברי הגוף (למשל לרגליים), זרימת הדם לאזור נפגעת.
התוצאה: כאבים ברגליים בזמן הליכה, שנעלמים במנוחה – תופעה המכונה intermittent claudication.

הקשר בין רמות Lp(a) לבין ASCVD – ראיות ממחקרים

מחקרים רבים מראים שרמות גבוהות של Lp(a) קשורות לסיכון מוגבר ל־ASCVD.

במחקר פרוספקטיבי גדול שנערך במסגרת מאגר הנתונים של UK Biobank, נמדדו רמות Lp(a) בקרב 460,506 נבדקים.
הנבדקים נעקבו במשך 11.2 שנים בממוצע, ונבדק האם פיתחו אירוע ASCVD – כגון התקף לב, שבץ איסכמי או ניתוח מעקפים.

כפי שמוצג בתרשים מטה, נמצא קשר לינארי (ישיר) בין רמות Lp(a) לבין הסיכון לאירוע ASCVD.
החוקרים מצאו כי כל עלייה של 50 ננומול/ליטר ברמות Lp(a) הייתה קשורה לעלייה של 11% בסיכון לאירוע לבבי (כגון התקף לב, שבץ או ניתוח מעקפים).

נתון זה היה דומה בין קבוצות אוכלוסייה שונות – כולל נבדקים לבנים, שחורים ודרום-אסייתים.

החוקרים גם בחנו את ההשפעה של רמות "גבוהות" של Lp(a), שהוגדרו כרמות השוות או גבוהות מ־150 ננומול לליטר.

(כדי להבין את המספרים הללו בהקשר, חשוב לציין כי רמות Lp(a) משתנות באופן משמעותי באוכלוסייה – ביותר מפי 1,000 בין אנשים שונים.
כפי שמוצג בתרשים השמאלי מטה, התפלגות רמות Lp(a) במחקר UK Biobank הייתה מוטה לימין – כלומר, אצל רוב האנשים הרמות היו נמוכות יותר.
הרמה החציונית בקבוצה זו הייתה 19.6 ננומול/ליטר).

בקרב נבדקים שלא סבלו מ־ASCVD בתחילת המחקר, אלו שהיו להם רמות גבוהות של Lp(a) (≥150 ננומול/ליטר) נמצאו עם עלייה של 50% בסיכון לפתח אירוע ASCVD במהלך תקופת המעקב.
כאשר הנתונים פורקו לפי סוג המחלה, נמצא:

• עלייה של 63% בסיכון למחלת לב כלילית

• עלייה של 16% בסיכון לשבץ איסכמי

כפי שמודגם בגרף הימני מטה, הקו האדום התלול מציין שבקרב אנשים עם רמות Lp(a) גבוהות כבר בתחילת הדרך – התרחשו יותר אירועי ASCVD במהלך תקופת המעקב.

בניתוח המספרים הכולל, החוקרים מצאו כי אנשים עם רמות גבוהות של Lp(a) היו בעלי סיכון מצטבר של 4.2% תוך 10 שנים לאירוע ASCVD, לעומת 2.8% בלבד בקרב אלו עם רמות נמוכות יותר (פחות מ־150 ננומול/ליטר).

 נקודות מפתח:

• חלקיקי Lp(a) הם פרו-טרשתיים – כלומר, תורמים ליצירת פלאקים בעורקים.

• רמות גבוהות של Lp(a) = עלייה בסיכון ל־ASCVD, כולל:

  • מחלת לב כלילית

  • התקף לב

  • שבץ מוחי

  • מחלת עורקים היקפיים

• המחקר מצא קשר ישיר ועקבי: ככל שרמות Lp(a) עולות – כך עולה הסיכון לאירועי לב.

מה נחשבות רמות “בריאות” של Lp(a)?

כפי שהוסבר קודם, יש קשר לינארי בין רמות Lp(a) לבין הסיכון למחלות לב וכלי דם על רקע טרשת עורקים (ASCVD) – כלומר, ככל שהרמה גבוהה יותר, כך הסיכון עולה.

בנוסף, רמות Lp(a) משתנות בצורה קיצונית בין אנשים – פי 1,000 בין הערכים הנמוכים לגבוהים.
הן נעות בין פחות מ־0.1 מ"ג/דצ"ל (0.2 ננומול/ליטר) ועד יותר מ־200 מ"ג/דצ"ל (432 ננומול/ליטר).
לכן אין גבול חד וברור שמפריד בין רמות "בריאות" ל"לא בריאות".

מה כן נחשב לרצוי?

• לפי הצהרת עמדה של החברה האירופית לטרשת עורקים, רמה רצויה של Lp(a) היא פחות מ־50 מ"ג/דצ"ל (105 ננומול/ליטר).

• קרדיולוגים אחרים מציעים יעד שמרני יותר: פחות מ־30 מ"ג/דצ"ל (62 ננומול/ליטר).

• בארה״ב, ליפידולוגים רבים רואים ברמה של פחות מ־10 מ"ג/דצ"ל (18 ננומול/ליטר) כרמה שמביאה סיכון נמוך במיוחד למחלות לב.

חשוב לציין שמחקרים מצביעים על כך שקשה מאוד להפחית באופן ישיר את רמות ה־Lp(a).
שינויים בתזונה ותרופות להורדת כולסטרול, כמו סטטינים, אינם משפיעים משמעותית על רמות Lp(a).

עם זאת, קיימות עדויות לכך שטיפול בשם אפרזיס (apheresis) – שבו הדם עובר דרך מכשיר מיוחד שמסנן חלקיקי ליפופרוטאין – יכול להפחית את רמות Lp(a).
בנוסף, טיפול ב־ניאצין (ויטמין B3) הוכח כמפחית את רמות Lp(a) ב־25–30%.

שני הטיפולים הללו, עם זאת, גם מפחיתים את רמות ה־LDL, ולכן ייתכן שחלק מהתועלת הקרדיווסקולרית נובעת דווקא מהירידה בכולסטרול-LDL (ולא בהכרח רק מ־Lp(a)).

 נקודות מפתח:

• רמות נמוכות של Lp(a) מקושרות לסיכון נמוך יותר למחלות לב וכלי דם.

• אין הסכמה מלאה מהי רמה "בריאה", אך פחות מ־10 מ"ג/דצ"ל (18 ננומול/ליטר) נחשבת לרמה בטוחה.

• קשה להפחית את Lp(a) בעזרת תזונה, ספורט או סטטינים.

• טיפולים כמו אפפרזיס או ניאצין עשויים להוריד את הרמות – אך משפיעים גם על LDL.

מהו הגן LPA?

הגן LPA מקודד ליצירת אפוליפופרוטאין (a) – אחת מהמולקולות שעל פני השטח של חלקיקי ליפופרוטאין (a), כלומר Lp(a).

הגן הזה מעניין במיוחד משום שהוא ממלא תפקיד מרכזי בוויסות רמות ה־Lp(a).
מחקרים מראים שרמות Lp(a) נשלטות בעיקר על ידי הגן LPA, ולא מושפעות באופן משמעותי מגורמי אורח חיים כמו תזונה או פעילות גופנית.

בהקשר זה, הוערך כי 75%–90% מהשונות ברמות Lp(a) בין אנשים נובעת מגורמים גנטיים.
מתוך השונות הזו, כ־73% מיוחסת באופן ישיר לגן LPA.

כפי שנראה בהמשך, הווריאנטים (הגרסאות) של הגן LPA שאנחנו יורשים יכולים להשפיע הן על רמות ה־Lp(a) בדם והן על הסיכון שלנו לפתח מחלות לב וכלי דם על רקע טרשת עורקים (ASCVD), כמו מחלת לב כלילית.

 נקודות מפתח:

• הגן LPA אחראי ליצירת אפוליפופרוטאין (a), חלבון שעל פני השטח של חלקיקי Lp(a).

• לגרסאות השונות של הגן LPA יש השפעה חזקה על רמות Lp(a) בדם.

כיצד גרסאות שונות של הגן LPA משפיעות על רמות Lp(a)?

גרסאות שונות (וריאנטים) של הגן LPA משפיעות באופן מובהק על רמות ליפופרוטאין (a) במחזור הדם.

מבין כלל השינויים הגנטיים הידועים בגן LPA שמשפיעים על רמות Lp(a), נראה כי הפולימורפיזם של חזרות Kringle IV (KIV) הוא החשוב ביותר.
פולימורפיזם זה גורם לשינויים במספר חזרות של רצף DNA מסוים, הנקרא KIV-2, בתוך הגן LPA.
שינויים אלה משפיעים על הגודל של מולקולת אפוליפופרוטאין (a), המיוצרת על פני חלקיקי Lp(a) – וכך גם על הרמות שלהם בדם.

וריאנטים של הגן LPA עם מספר גדול יותר של חזרות KIV-2 מקודדים למולקולת אפוליפופרוטאין (a) גדולה יותר – כלומר, בעלת משקל מולקולרי גבוה יותר.
תכונה זו קשורה לרמות נמוכות יותר של Lp(a) בדם, כפי שמודגם בעמודות הכחולות בתרשים שלמטה.

לעומת זאת, וריאנטים של הגן LPA עם מספר מועט של חזרות KIV-2 מקודדים למולקולת אפוליפופרוטאין (a) קטנה יותר – כלומר, בעלת משקל מולקולרי נמוך יותר.
אנשים הנושאים וריאנטים מסוג זה נוטים להיות בעלי רמות גבוהות יותר של Lp(a), כפי שניתן לראות בעמודות האדומות בתרשים.

מעניין לציין כי גם בקרב אנשים שיש להם אותו מספר של חזרות KIV-2, נצפו הבדלים נרחבים ברמות Lp(a), דבר שמרמז על כך שישנם גורמים גנטיים נוספים שמשפיעים על בקרת רמות Lp(a).

בהקשר זה, נמצאו שני SNPs (שינויים גנטיים נקודתיים, Single Nucleotide Polymorphisms) בתוך הגן LPA שקשורים לרמות גבוהות יותר של Lp(a):
rs10455872 ו־rs3798220.

rs10455872

שינוי גנטי זה גורם להחלפת A → G ברצף ה־DNA של הגן LPA, ויוצר שתי גרסאות גנטיות (אללים): אלל A ו־אלל G.

מחקרים רבים הראו כי אנשים הנושאים את אלל G (כלומר, בעלי גנוטיפ AG או GG) הם בעלי רמות Lp(a) גבוהות משמעותית.
למשל, מחקר שנערך על אוכלוסיית האיימיש (Old Order Amish) מצא כי נשאי האלל G היו בעלי רמות Lp(a) הגבוהות פי 1.73 בהשוואה ללא-נשאים תואמי גיל ומין.
תוצאה זו מוצגת בגרף הפיזור מטה – כאשר נשאי אלל G הם בעלי גנוטיפ AG.

rs3798220

שינוי גנטי זה גורם להחלפת T → C ברצף ה־DNA של הגן LPA, וכתוצאה מכך נוצרים שני אללים (גרסאות גנטיות) של הגן: אלל T ו־אלל C.

נמצא כי נשאי האלל C הם בעלי רמות גבוהות משמעותית של Lp(a).
במחקר שהוזכר קודם בקרב אוכלוסיית האיימיש, החוקרים מצאו כי רמות Lp(a) היו גבוהות פי 2.62 בקרב נשאי האלל C בהשוואה לאנשים שאינם נושאים אותו.
נתון זה מוצג בגרף הפיזור מטה – כאשר נשאי אלל C הם בעלי גנוטיפ CT.

מחקר נוסף שנערך בקרב אנשים ממוצא מזרח-אירופי, צפון-אירופי מצא כי רמות ה־Lp(a) החציוניות בקרב נשאי האלל C היו גבוהות פי 5 עד 7 לעומת לא-נשאים.

לא ברור לחלוטין כיצד השינויים הגנטיים rs10455872 ו־rs3798220 גורמים לעלייה ברמות Lp(a).
חלק מהמחקרים מצביעים על כך שאף אחד מה־SNPs הללו אינו משפיע על מספר חזרות Kringle IV או על גודל מולקולת אפוליפופרוטאין (a) שמחוברת לחלקיקי Lp(a).

עם זאת, מחקרים אחרים טוענים כי שני ה־SNPs כן משנים את מספר חזרות KIV, וקושרים אותם ליצירת חלקיקי Lp(a) קטנים יותר, הנחשבים ליותר פרו-טרשתיים.

בנוסף לוויכוח זה, קיימת עדות לכך שהשינוי הגנטי rs10455872 עשוי להגביר את הביטוי של הגן LPA – תהליך שעשוי להוביל לעלייה ברמות Lp(a) בדם.

 נקודות מפתח:

• וריאנטים של הגן LPA עשויים להשפיע על גודל חלקיקי Lp(a) – חלקיקים קטנים יותר מקושרים לרמות גבוהות יותר.

• תכונת LPA ובריאות הלב שלך בוחנת שני SNPs: rs10455872 ו־rs3798220.

• אלל הסיכון G שנוצר מ־rs10455872 קשור לרמות גבוהות של Lp(a).

• אלל הסיכון C שנוצר מ־rs3798220 גם הוא קשור לרמות גבוהות של Lp(a).

כיצד משפיעים וריאנטים של LPA על הסיכון למחלת לב כלילית?

לסיכום מה שלמדנו עד כה:

• Lp(a) הוא חלקיק פרו-טרשתי – כלומר, הוא שוקע בדפנות העורקים ומפקיד כולסטרול בתוך פלאקים שומניים.

• רמות גבוהות יותר של Lp(a) קשורות לסיכון מוגבר ל־ASCVD (מחלות לב וכלי דם על רקע טרשת עורקים), כולל מחלת לב כלילית.

• וריאנטים מסוימים של הגן LPA (למשל, אלל G ב־rs10455872 ו־אלל C ב־rs3798220) קשורים באופן עצמאי לעלייה ברמות Lp(a).

כאשר מחברים בין כל התצפיות האלו, ניתן לצפות שווריאנטים של הגן LPA, שמעלים את רמות Lp(a), יגבירו גם את הסיכון למחלות לב – וזה בדיוק מה שמחקרים מצאו.

מחקר בולט: PROCARDIS

במחקר רחב היקף בשם PROCARDIS (Precocious Coronary Artery Disease) נבדקו גנוטיפים של הגן LPA בקרב נבדקים אירופאים שאובחנו עם מחלת לב כלילית לפני גיל 66, בהשוואה לנבדקי בקרה בריאים.

ממצאי המחקר:

• נשאות של אלל הסיכון rs10455872 הייתה קשורה לעלייה של 47% בסיכון למחלת לב כלילית.

• נשאות של אלל הסיכון rs3798220 הייתה קשורה לעלייה של 68% בסיכון.

שני הממצאים מוצגים בתרשים, וממחישים את התרומה הברורה של הגנטיקה לסיכון הלבבי.

מחקרים נוספים דיווחו על ממצאים דומים בנוגע להשפעת הווריאנטים בגן LPA.
ב־2011 פורסמה מטא-אנליזה שאיגדה את תוצאותיהם של מספר מחקרים קודמים, שרובם בוצעו בקרב נבדקים ממוצא אירופי (קווקזי).

כאשר ניתחו רק את המחקרים שבהם לא נעשה שימוש נרחב באספירין, נמצא כי:

• האלל C (rs3798220) היה קשור לעלייה של 69% בסיכון למחלת לב כלילית.

• האלל G (rs10455872) היה קשור לעלייה של 42% בסיכון למחלה.

שני ה־SNPs האלה – rs10455872 ו־rs3798220 – קשורים באופן עצמאי גם לעלייה ברמות Lp(a) וגם לעלייה בסיכון למחלת לב כלילית.

הם אינם נמצאים בקשר גנטי חזק (linkage disequilibrium), כלומר – הם אינם נוטים להיות מועברים יחד בתור קבוצה גנטית באוכלוסייה.

עם זאת, ישנם אנשים שנושאים את שני האללים – גם את G (ב־rs10455872) וגם את C (ב־rs3798220).
נמצא כי נשאים של שני הווריאנטים גם יחד נמצאים בסיכון גבוה יותר למחלת לב בהשוואה לנשאים של וריאנט יחיד בלבד.

לדוגמה, בקבוצת הנבדקים של מחקר PROCARDIS, נמצא כי נשאים של שני אללי סיכון (כלומר גם G וגם C) היו בעלי סיכון גבוה פי 4.87 למחלת לב כלילית.

כאשר ניתוח הנתונים הורחב לכלל קבוצות המחקר הנוספות, נמצא כי נשאות של שני וריאנטים גנטיים או יותר הייתה קשורה לעלייה של פי 2.57 בסיכון למחלת לב כלילית.

 נקודות מפתח:

• אלל הסיכון G (rs10455872) קשור לעלייה של 42% בסיכון למחלת לב כלילית (לפי מטא-אנליזה אחת).

• אלל הסיכון C (rs3798220) קשור לעלייה של 69% בסיכון למחלה (לפי אותה מטא-אנליזה).

• נשאות של שני אללי סיכון גם יחד (G ו־C) מעלה את הסיכון אף יותר – פי 2.57 לעומת מי שנושא רק אחד מהם.

כיצד משפיעים וריאנטים של הגן LPA על התגובה לאספירין?

אספירין, הוא תרופה נפוצה המשמשת לעיתים קרובות בשל השפעתה נוגדת הטסיות (antiplatelet).

טסיות דם (Platelets) הן שברים קטנים של תאים בדם, האחראים על יצירת קרישי דם ועצירת דימום.
ייתכן ששמעת את אספירין מתואר כתרופה "מדללת דם", אך בפועל הוא מפחית את הנטייה של הטסיות להידבק זו לזו, וכך מונע היווצרות של קרישי דם.

כפי שצוין קודם לכן, פלאקים טרשתיים עלולים להיקרע וליצור קריש דם – אשר עשוי לחסום את זרימת הדם לאיברים חיוניים כמו הלב והמוח.
אספירין מסייע בהפחתת הסיכון לכך על ידי מניעת היווצרות הקריש.

מסיבה זו, אספירין במינון נמוך (למשל, 75 מ"ג ביום) משמש לעיתים קרובות למניעה של מחלות לב וכלי דם על רקע טרשת עורקים (ASCVD), כגון מחלת לב כלילית, התקף לב (אוטם שריר הלב), שבץ מוחי, ומחלת עורקים היקפיים.

מחקרים מציעים כי וריאנטים של הגן LPA עשויים להשפיע על ההשפעה הטיפולית של אספירין.
בהשוואה לאנשים שאינם נשאים, נמצא כי נשאים של האלל ‘C’ מפיקים הפחתה גדולה יותר בסיכון לאירועים קרדיווסקולריים (למשל, התקפי לב) כאשר הם נוטלים אספירין.

במחקר בריאות הנשים (Women’s Health Study), 25,131 נשים קווקזיות קיבלו אספירין או פלצבו, ולאחר מכן נעקבו במשך 9.9 שנים.
החוקרים תיעדו האם המשתתפות חוו אירוע קרדיווסקולרי משמעותי, שכלל התקף לב, שבץ מוחי או מוות ממחלה קרדיווסקולרית.

בהתאם למחקרים שתוארו קודם לכן, נשאות של האלל ‘C’ הייתה קשורה לרמות גבוהות יותר של Lp(a) ולסיכון גבוה יותר (בערך פי 2.2) לאירועים קרדיווסקולריים משמעותיים.
אולם כאשר נשאים אלה נטלו אספירין, הם חוו הפחתה משמעותית יותר בסיכון בהשוואה לאנשים שאינם נשאים.

אצל אנשים שאינם נשאים של האלל ‘C’, הסיכון האבסולוטי לאירוע קרדיווסקולרי משמעותי במהלך 9.9 שנים היה 2.25% בקבוצת הפלצבו ו־2.13% בקבוצת האספירין.
לכן, נטילת אספירין לא הייתה קשורה להפחתה גדולה בסיכון עבורם.

לעומת זאת, בקרב נשאים של האלל ‘C’, הסיכון האבסולוטי היה 4.83% בקבוצת הפלצבו ו־2.14% בקבוצת האספירין.
נתון זה מייצג הפחתה של 56% בסיכון היחסי לאירוע קרדיווסקולרי משמעותי בעקבות נטילת אספירין.

הגרף המופיע מעלה מציג את ההבדלים בשיעור המצטבר של משתתפים שחוו אירוע קרדיווסקולרי משמעותי לאורך תקופה של 9.9 שנים, לפי הפרופיל הגנטי ומצב הטיפול.
כפי שניתן לראות בהשוואה בין הקווים הכחול והאדום, נשאים של האלל ‘C’ (קו כחול) חוו הפחתה משמעותית יותר באירועים קרדיווסקולריים בעת נטילת אספירין (קו כחול מקווקו) לעומת פלצבו (קו כחול רציף).

הסיבה לכך שנשאים של האלל ‘C’ מגיבים טוב יותר לאספירין עדיין אינה ברורה לחלוטין.
חלקיקי Lp(a) ממלאים תפקיד ישיר ביצירת קרישי דם סביב פלאקים טרשתיים.
ייתכן כי לאספירין יש גם השפעה על הפחתת הביטוי של אפוליפופרוטאין (a) – אחת מהמולקולות שעל פני שטח חלקיקי Lp(a), אשר תורמות לתכונות הטרשתיות שלהם.

נקודות מפתח:

• אספירין היא תרופה שמעכבת היווצרות קרישי דם ומשמשת למניעת מחלות לב וכלי דם.

• אנשים הנושאים את האלל ‘C’ (rs3798220) של הגן LPA מפיקים הפחתה גדולה יותר בסיכון לאירועים קרדיווסקולריים בעת נטילת אספירין.

כיצד משפיעים וריאנטים של הגן LPA על התגובה לסטטינים?

סטטינים הם תרופות המשמשות להורדת רמות כולסטרול-LDL ("הכולסטרול הרע").
כפי שהוסבר קודם לכן, כולסטרול שמועבר על ידי חלקיקי LDL עלול לשקוע בדפנות העורקים וליצור פלאקים שומניים טרשתיים.

סטטינים פועלים על ידי עיכוב של אנזים בשם HMG-CoA reductase, שאחראי לייצור כולסטרול בכבד.
כאשר ייצור הכולסטרול בכבד נחסם, פחות כולסטרול נארז בחלקיקי LDL ונשלח לזרם הדם.

בנוסף לכך, הכבד מפצה על הירידה בייצור הכולסטרול בכך שהוא סופג חלקיקי LDL מהדם, וכך משתמש בכולסטרול הארוז בהם.
השילוב של שני המנגנונים האלו מביא לירידה ברמות כולסטרול-LDL כתוצאה מטיפול בסטטינים.

עם זאת, נראה כי ההשפעה המורידה כולסטרול של סטטינים מושפעת מווריאנטים בגֶן LPA.
בקרב אנשים הנושאים את האלל ‘G’ (rs10455872), נמצא כי התגובה לסטטינים פחות יעילה – כלומר, חלה ירידה פחותה ברמות כולסטרול-LDL, וכן הפחתה קטנה יותר בסיכון למחלת לב כלילית.

מטא-אנליזה שכללה למעלה מ־10,000 נבדקים מצאה כי טיפול בסטטינים גרם בממוצע לירידה של 1.98 מילימול/ליטר ברמות LDL-כולסטרול.

אצל נשאי אלל G, לעומת זאת, רמות LDL לאחר טיפול בסטטינים היו גבוהות ב־0.1 מילימול/ליטר לכל אלל.
התגובה הפחות טובה לסטטינים בקרב נשאים אלה מוצגת בגרף בתרשים שמופיע למטה.

גם לאחר התאמה לירידה הפחותה ברמות כולסטרול-LDL, החוקרים מצאו כי האלל ‘G’ היה קשור לירידה של רק 2% בסיכון למחלת לב כלילית בעקבות טיפול בסטטינים.

ממצא זה מצביע על כך שבנוסף לתגובה פחות יעילה של ירידת כולסטרול, נשאי אלל ‘G’ נושאים סיכון גבוה יותר למחלות לב, שאינו תלוי רק ברמות LDL-כולסטרול.

 נקודות מפתח:

• סטטינים הן תרופות שמיועדות להוריד את רמות כולסטרול-LDL.

• אנשים שנושאים את האלל ‘G’ (rs10455872) של הגן LPA מפגינים תגובה חלשה יותר לסטטינים מבחינת ירידת כולסטרול.

• נשאי אלל ‘G’ מראים גם ירידה פחותה יותר בסיכון למחלות לב בעקבות טיפול בסטטינים.

תכונת LPA ובריאות הלב שלך

תכונת LPA ובריאות הלב שלך מתמקדת בשני SNPs עיקריים בגן LPA: rs10455872 ו־rs3798220.

שני SNPs אלו יוצרים את אללי הסיכון ‘G’ ו־‘C’, בהתאמה, אשר כל אחד מהם קשור באופן עצמאי לרמות גבוהות יותר של Lp(a) ולסיכון גבוה יותר ללקות ב־מחלת לב כלילית.

בהתאם לתוצאות ה־DNA שלך, תסווג לאחת משלוש קבוצות סיכון:

 סיכון מוגבר למחלות לב:

אתה נושא את שני ה־SNPs / אללי הסיכון, הקשורים לרמות גבוהות של Lp(a) ולסיכון מוגבר למחלת לב כלילית (ולמחלות טרשתיות נוספות).

 סיכון מוגבר באופן מתון:

אתה נושא אחד בלבד מה־SNPs / אללי הסיכון, הקשורים לרמות גבוהות של Lp(a) ולסיכון מוגבר למחלת לב כלילית.
הסיכון שלך עדיין מוגבר, אך פחות מאשר בקבוצה הראשונה.

 סיכון ממוצע למחלות לב:

אינך נושא אף אחד מה־SNPs / אללי הסיכון הקשורים לרמות גבוהות של Lp(a) או לסיכון לבבי.
רמת הסיכון שלך ל־ASCVD דומה לזו של האוכלוסייה הכללית.