בתוך המעי (המעיים) שלנו יש שכבה של תאים מסוגים שונים, הידועה כמחסום אפיתל המעי. התפקידים העיקריים של מחסום זה הוא למנוע מתכולת מעי מזיקה (למשל חיידקים, רעלים, גופים זרים, רכיבים בלתי מתעכלים של מזון) לחדור לשאר הגוף, ועדיין לאפשר לחומרים מזינים חשובים, מים ויונים להיספג לזרם הדם. יש רכיבים שונים של מחסום האפיתל של המעי המאפשרים לו לבצע את שתי הפונקציות הללו. תאים מיוחדים, הידועים כתאי גביע, המפרישים שכבה של ריר – חומר סמיך, דמוי ג'ל הלוכד ומונע מחלקיקים גדולים וחיידקים מלבוא במגע עם הבטנה של המעי ולחדור לגוף.
מקור: Chelakkot, C., Ghim, J., & Ryu, S.H. (2018). מנגנונים המווסתים את שלמות המחסום המעי והשלכותיו הפתולוגיות. ניסויים ורפואה מולקולרית, 50(8), 1-9.
התאים האפיתליאליים עצמם של המעי, ארוזים בצפיפות זה לצד זה, מהווים גם מחסום פיזי מפני כניסת חיידקים ופתוגנים אחרים. אבל, כיצד חומרים מזינים, יונים ומים חודרים דרך מחסום זה? בין התאים יש רווחים או צמתים, המכונים צמתים צפופים, המכילים חלבונים שונים מיוחדים (למשל occludins, claudins) המאפשרים למולקולות מסוימות (למשל חומרים מזינים,יונים, מים) לעבור דרכם, אך בו בעת מונעים חדירה של חיידקים וחלקיקים גדולים יותר. מסלול זה בין תאים האפיתליאליים של המעי ידוע בשם "מסלול פארה-תאי". לחלופין, חומרים מזינים ומולקולות מפתח אחרים יכולים להילקח מהחלל על ידי תאים אפיתליאליים ואז להיות מובלים דרך התאים, ולבסוף לזרם הדם. זה ידוע כ"מסלול דרך-תאי".
מקור: Barbara, G., Barbaro, M.R., Fuschi, D., Palombo, M., Falangone, F., Cremon, C., … & Stanghellini, V. (2021). ויסות דלקתי וקשור למיקרוביום של מחסום האפיתל של המעי. חזית בתזונה, 8.
כקו הגנה נוסף, יש לנו גם תאי חיסון שונים (למשל תאי דם לבנים) בשכבה מתחת לשכבת האפיתל של המעי הנקראת למינה פרופריה. תאי חיסון בלמינה פרופריה יכולים לעורר דלקת ותגובות חיסוניות מגינות אחרות במקרה שחיידקים או מיקרואורגניזמים אחרים בעלי פוטנציאל מזיק מצליחים לחמוק דרך מחסום האפיתל. תאי חיסון אינם מפעילים רק מסלולים דלקתיים, אלא עשויים גם לדכא את הדלקת. על ידי ייצור מולקולות איתות המפחיתות דלקת (ציטוקינים נוגדי דלקת), תאי חיסון מסוימים מונעים מאיתנו לעורר תגובה חיסונית לא מתאימה לחיידקי מעי לא מזיקים או מועילים (חיידקים קומנסליים) או חלקיקי מזון. בסך הכל, תאי חיסון במעי ממלאים תפקיד מפתח בוויסות דלקת המעי.
נקודות מפתח:
מחסום האפיתל של המעי הוא שכבה של תאים בבטנת המעי שלנו המונעת מחיידקים ומיקרואורגניזמים מזיקים אחרים במעי לחדור לשאר הגוף.
מחסום האפיתל של המעי גם מווסת אילו חומרים מזינים יכולים לעבור מחלל המעי לזרם הדם. שכבה המכילה תאי חיסון (למינה פרופריה) נמצאת מתחת למחסום האפיתל של המעי. תאי חיסון אלה מווסתים את דלקת המעי.
מה קורה כאשר התפקוד של מחסום האפיתל של המעי לקוי?
כפי שהבנו בסעיף הקודם, מחסום האפיתל של המעי מונע מחיידקים, רעלים ומיקרואורגניזמים וחומרים מזיקים אחרים בכוח מלברוח מחלל המעי אל שאר הקיר המעי ואז לזרם הדם. השלמות של מחסום זה תלויה במספר גורמים שונים, בינהם – יעילות התחדשות התאים אפיתליאליים, סוגי החיידקים ומיקרואורגניזמים אחרים החיים במעי שלנו (הרכב המיקרוביוטה במעי שלנו), סוגי המזון שאנו אוכלים, ותפקוד מערכת החיסון שלנו. אם תאים אפיתליאליים של המעי נפגעים או לא מתפקדים כראוי, עלולים להיווצר "רווחים" ביניהם, המסכנים את המחסום הפיזי. ייתרה מכך, החלבונים המיוחדים בתוך הצמתים בין תאים אפיתליאליים (למשל occludins, claudins), ה"מחליטים" אילו מולקולות יכולות לעבור דרכם, עלולים להפסיק לתפקד כראוי. זה יהפוך את מחסום האפיתל של המעי לחדיר יותר, ויאפשר לחיידקים ולחומרים מזיקים אחרים לחדור.
מקור: Castoldi, A., Favero de Aguiar, C., Manoel Moraes-Vieira, P., & Olsen Saraiva Camara, N. (2015). הם חייבים להחזיק חזק: חלבוני צומת, מיקרוביוטה וחיסון ברירית המעי. מדע חלבונים עדכני ופטידים, 16(7), 655-671.
ברגע שחיידקים וחומרים אחרים נכנסים ללמינה פרופריה (השכבה מתחת לתאים האפיתליאליים), הם יכולים להפעיל תאי חיסון ולעורר דלקת, זה התהליך שמתרחש במחלת מעי דלקתית (IBD), כגון דלקת כיבית וקרוהן. בהקשר זה, מחקרים הראו כי מחסום האפיתל של המעי חדיר באופן משמעותי יותר באנשים עם מחלת מעי דלקתית (IBD), תסמונת המעי הרגיז (IBS), מחלת צליאק וסרטן המעי הגס. ליתר דיוק, ב-IBD, ההפעלה של תאי חיסון בלמינה פרופריה נחשבת למעוררת דלקת, הפוגעת במחסום האפיתל של המעי והופכת אותו לחדיר יותר. זה מאפשר לחיידקים ולמיקרואורגניזמים אחרים בחלל המעי לעבור ללמינה פרופריה, מה שמפעיל עוד יותר תאי חיסון ומעוררים דלקת נוספת. מחזור זה מוביל לתגובה חיסונית בלתי נשלטת המקדמת דלקת כרונית במעי.
מקור: Coskun, M. (2014). האפיתל של המעי במחלת מעי דלקתית. חזיתות ברפואה, 1, 24.
כמו התזונה שלנו, והרכב המיקרוביוטה במעי ותפקוד מערכת החיסון, גם גורמים גנטיים יכולים להשפיע על שלמות מחסום האפיתל של המעי שלנו. אחד הגנים שנחשב למשחק תפקיד תחשוב הוא גן ה- PTPN2.
נקודות מפתח:
אובדן שלמות / חדירות מוגברת של שכבת האפיתל של המעי מאפשרת לחיידקים ומיקרואורגניזמים אחרים לחדור דרך בטנת המעי
חיידקים חודרים מפעילים תאי חיסון בלמינה פרופריה ומעוררים דלקת.
חדירות מוגברת של שכבת האפיתל של המעי עלולה לתרום להתפתחות מחלת מעי דלקתית (IBD).
מהו PTPN2?
PTPN2 (חלבון טירוזין פוספטאז לא-קולט סוג 2) הוא אנזים המיוצר על ידי תאי חיסון הפועל לשמירה על שלמות מחסום האפיתל של המעי, מווסת את ההרכב של המיקרוביוטה במעי שלנו, וגם מווסת דלקת. ליתר דיוק, האנזים PTPN2 פועל בעיקר להפחתת הדלקת. הוא עושה זאת על ידי הגבלת ייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים (מולקולות איתות המקדמות דלקת) ועל ידי מניעה מתאי חיסון לא מבודלים להתפתח לתאי חיסון פרו-דלקתיים. PTPN2 גם עוזר לשמור על המחסום האפיתל הפיזי של המעי, ומונע מחיידקים מזיקים במיקרוביוטה של המעי לחדור עמוק יותר, להפעיל תאי חיסון ולעורר דלקת. בהערה זו, נחשב כי PTPN2 פועל לשמירה על חלבוני המחסום (למשל claudins) בתוך הצמתים בין תאים אפיתליאליים של המעי. כפי שתואר קודם, חלבונים אלה מגבילים את מה שיכול לעבור דרך מחסום האפיתל של המעי.
מקור: Lei, H., Crawford, M. S. S., & McCole, D. F. (2021). ויסות מסלול JAK-STAT של חדירות מעי: תפקידים פתוגניים והזדמנויות טיפוליות במחלת מעי דלקתית. תרופות, 14(9), 840.
בהדגשת התפקיד האנטי-דלקתי של האנזים PTPN2, מחקרים הראו כי עכברים חסרי PTPN2 מפתחים דלקת בלתי נשלטת במעי הדק ובמעי הגס שלהם ויש להם שפע רב יותר של חיידקים מזיקים במעי שלהם.
נקודות מפתח:
PTPN2 הוא אנזים המיוצר על ידי תאי חיסון השומר על מחסום האפיתל של המעי ומדכא דלקת מעי.
מהו הגן PTPN2?
האנזים PTPN2 מקודד על ידי הגן PTPN2 שלך. מחקרים הראו כי וריאנטים של גן זה יכולים להשפיע על תפקוד האנזים PTPN2. זה, בתורו, יכול להשפיע על הרגישות לדלקות במעי ועל הסיכון למחלת מעי דלקתית (IBD). SNP (פולימורפיזם בודד של נוקליאוטיד), המסומן כ – rs1893217, גורם לשינוי A -> G ברצף ה-DNA של הגן PTPN2. זה יוצר שני וריאנטים שונים של גן PTPN2 או "אללים" – האלל 'A' והאלל 'G'. נמצא כי האלל 'G' מקודד חלבון PTPN2 לא מתפקד וגם קשור לרמות נמוכות יותר של האנזים PTPN2. מכיוון ש-PTPN2 פועל בדרך כלל לשמירה על שלמות מחסום האפיתל של המעי ועיכוב דלקת, נחשב כי פעילות PTPN2 מופחתת ורמות נמוכות בנשאי האלל 'G' עשויים להפוך אותם רגישים יותר לדלקת במעי. בהקשר זה, נמצא גם כי נשאי האלל 'G' במחקרי אסוציאציה רחבי גנום (GWAS) נוטים יותר לחלות במחלת מעי דלקתית (IBD) בהשוואה לאלה שאינם נשאים. באופן דומה, נשאי האלל 'G' עשויים גם להיות רגישים יותר לשינויים שליליים בהרכב המיקרוביוטה במעי (דיסביוזיס) המקדמים דלקת מעי.
נקודות מפתח:
הגן PTPN2 מקודד את האנזים PTPN2.
האלל 'G' (rs189217) של הגן PTPN2 גורם לירידה בפעילות האנזים PTPN2 ולרמות נמוכות יותר של האנזים.
האלל 'G' עלול להפחית את ההשפעות האנטי-דלקתיות של PTPN2, ובכך להגביר את הרגישות לדלקת במעי.
כיצד משפיעים הווריאנטים של גן PTPN2 על הסיכון לדלקת מעי ומחלת מעי דלקתית (IBD)?
מחלת מעי דלקתית (IBD) היא מונח כולל לשני מצבים, דלקת כיבית ומחלת קרוהן, שניהם מאופיינים בדלקת כרונית של המעי (מערכת העיכול). הסיבות המדויקות ל-IBD אינן ברורות, אך המחשבה שהיא נובעת לפחות באופן חלקי מחוסר ויסות של מערכת החיסון ומשינויים בהרכב המיקרוביוטה במעי המקדמים דלקת. יתר על כן, נחשב כי הגנטיקה ממלאת תפקיד משמעותי, כאשר נמצא כי קרובי משפחה מדרגה ראשונה של אנשים עם IBD נמצאים בסיכון של פי 8-10 לחלות ב-IBD בעצמם.
בהקשר זה, מספר מחקרים מצאו קשר בין האלל 'G' (rs1893217) של הגן PTPN2 לבין סיכון מוגבר ל-IBD, ובמיוחד מחלת קרוהן. לדוגמה, מטא-אנליזה משנת 2013, הכוללת 17 מחקרים שהשוו 18,308 מקרים של IBD ל-20,406 נבדקי ביקורת, מצאה כי נשאי האלל 'G' היו בסיכון גבוה פי 1.45 למחלת קרוהן בהשוואה לאלה שאינם נשאים. זה מודגם בתרשים למטה.
מקור: Zhang, J. X., He, J. H., Wang, J., Song, J., Lei, H. B., Wang, J., & Dong, W. G. (2014). קשרים בין פולימורפיזמים של PTPN2 לרגישות לדלקת כיבית כיבית ומחלת קרוהן: מטא-אנליזה. מחקר דלקת, 63(1), 71-79.
בהתמקדות בגנוטיפים ספציפיים, לאלה עם גנוטיפ GG (כלומר, אלה עם שני עותקים של האלל 'G' המסוכן) היה סיכון גבוה פי 2.39 למחלת קרוהן בהשוואה לאלה שאינם נשאים (כלומר, אלה עם גנוטיפ AA). לאלה עם גנוטיפ GA (כלומר, אלה עם עותק אחד של האלל 'G' המסוכן) נמצא כי יש סיכון גבוה פי 1.38 למחלת קרוהן. בעוד שהמטא-אנליזה נכשלה בדיווח על קשר בין האלל 'G' לבין דלקת כיבית,עקב מיעוט מחקרים, המחקר אכן מציע כי וריאנטים של PTPN2 סביר שישפיעו על הרגישות הן למחלת קרוהן והן לדלקת כיבית.
כפי שצוין בסעיפים קודמים, יש סיבות ביולוגיות סבירות מדוע הורשת האלל 'G' של הגן PTPN2 עלולה להגביר את רגישות האדם למחלת מעי דלקתית. האנזים PTPN2 המקודד על ידי הגן PTPN2 פועל לשמירה על שלמות מחסום האפיתל של המעי, ובכך מונע מחיידקי מעי לעבור מחלל המעי לזרם הדם.
מקור: Spalinger, M. R., McCole, D. F., Rogler, G., & Scharl, M. (2016). חלבון טירוזין פוספטאז לא-קולטני סוג 2 ומחלת מעי דלקתית. כתב העת העולמי של גסטרואנטרולוגיה, 22(3), 1034.
בהינתן שהאלל 'G' קשור לפעילות ורמות מופחתות של האנזים PTPN2, ייתכן שנשאי האלל 'G' יכולים לשמור על שלמות מחסום האפיתל של המעי באופן פחות יעיל. זה הופך אותו לחדיר יותר וחדיר ביתר קלות לחיידקי מעי. כאשר חיידקי מעי חודרים ללמינה פרופריה (השכבה מתחת למחסום האפיתל של המעי), הם מפעילים תאי חיסון ומעוררים דלקת מעי.
יתר על כן, האנזים PTPN2 פועל בדרך כלל גם להרגעת דלקת. הוא עושה זאת על ידי מניעת ייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים על ידי תאי חיסון בלמינה פרופריה וכן באמצעות מניעת תאי חיסון לא מתמחים מלהתפתח לתאים פרו-דלקתיים. פעילות PTPN2 מופחתת בנשאי האלל 'G' עלולה אם כן להחליש את ההשפעות האנטי-דלקתיות הללו, ולהגביר את הרגישות לדלקת כרונית ולהתפתחות מחלת מעי דלקתית (IBD).
מאפיין נוסף של IBD נראה כדיסביוזיס – חוסר איזון בסוגי החיידקים ומיקרואורגניזמים אחרים המתיישבים במעי ומרכיבים את המיקרוביוטה של המעי. ראיות מצביעות על כך שלאנשים עם IBD יש מגוון מופחת של אורגניזמים במעי שלהם, עם פרופורציה נמוכה יותר של חיידקי מעי מועילים, ופרופורציה גבוהה יותר של חיידקים בעלי פוטנציאל מזיק. שינויים שליליים אלה בהרכב המיקרוביוטה של המעי נחשבים למקדמי דלקת.
מכיוון שהאנזים PTPN2 ממלא גם תפקיד בוויסות הרכב המיקרוביוטה במעי, ייתכן כי פעילות PTPN2 מופחתת בנשאי האלל 'G' עשויה להוביל לדיסביוזיס, ובכך להגביר את הרגישות ל-IBD. מחקרים מסוימים אכן מרמזים כי האלל 'G' קשור לדיסביוזיס, כפי שנפרט בסעיף הבא.
נקודות מפתח:
מחלת מעי דלקתית (IBD) היא השם הקיבוצי למחלת קרוהן ודלקת כיבית.
האלל 'G' (rs1893217) של הגן PTPN2 נמצא קשור לסיכון מוגבר ל-IBD.
האלל 'G' עלול להגביר את הרגישות לדלקת במעי ול-IBD על ידי הפחתת ההשפעות האנטי-דלקתיות של האנזים PTPN2 ועל ידי קידום דיסביוזיס: שינויים שליליים בהרכב המיקרוביוטה במעי.
כיצד משפיעים הווריאנטים של גן PTPN2 על הרכב המיקרוביוטה במעי?
מחקרים מציעים כי האלל 'G' של הגן PTPN2 עשוי לקדם שינויים שליליים בהרכב המיקרוביוטה במעי (דיסביוזיס), כגון מגוון מופחת של חיידקים, פרופורציות נמוכות יותר של חיידקים מועילים, ופרופורציות גבוהות יותר של חיידקים בעלי פוטנציאל מזיק. במחקר אחד על חולים שוויצרים עם IBD, נערכה גנוטיפיזציה (תהליך ניתוח המבנה התורשתי) של הנבדקים והרכב המיקרוביוטה במעי שלהם נותח באמצעות דגימות רירית מהמעי. בהשוואה לאלה שאינם נשאים, נמצא כי נבדקים עם מחלת קרוהן עם עותק אחד של האלל 'G' המסוכן היו בעלי שפע יחסי גבוה יותר של חיידקי Clostridiales ו-Lachnospiraceae. זה מודגם בגרפים למטה (שים לב כי, עקב הבדלים בתהליך הגנוטיפיזציה, האלל המסוכן 'G' שווה ערך לאלל 'C' במחקר זה, והאלל 'A' שווה ערך לאלל 'T').
מקור: Yilmaz, B., Spalinger, M. R., Biedermann, L., Franc, Y., Fournier, N., Rossel, J. B., … & Scharl, M. (2018). נוכחות של וריאנטים גנטיים מסוכנים בתוך PTPN2 ו-PTPN22 קשורה לשינויים במיקרוביוטה המעי בחולי קוהורט IBD שוויצרים. PloS one, 13(7), e0199664.
פרופורציות גבוהות יותר של חיידקים אלה עשויות לקדם דלקת, כאשר שפע גדול יותר של חיידקי מעיים לא ידידותיים – Lachnospiraceae, למשל, נצפה במחלות שונות המאופיינות בדלקת כרונית (למשל סוכרת מסוג 2, מחלת כבד שומני לא אלכוהולית). בנוסף, נשאי האלל 'G' עם דלקת כיבית היו בעלי שפע נמוך יותר של חיידקי Roseburia בהשוואה לאלה שאינם נשאים. זה מודגם בגרף למטה (שים לב כי, עקב הבדלים בתהליך הגנוטיפיזציה, האלל 'G' המסוכן שווה ערך לאלל 'C' במחקר זה, והאלל 'A' שווה ערך לאלל 'T').
מקור: Yilmaz, B., Spalinger, M. R., Biedermann, L., Franc, Y., Fournier, N., Rossel, J. B., … & Scharl, M. (2018). נוכחות של וריאנטים גנטיים מסוכנים ב-PTPN2 ו-PTPN22 קשורה לשינויים במיקרוביוטה של המעי בחולי קוהורט IBD שוויצרים. PloS one, 13(7), e0199664.
חיידקי Roseburia נמצאו כבעלות השפעות מיטיבות ואנטי-דלקתיות במעי ולכן נחשבות לפרוביוטיות. שפע נמוך יותר של חיידקים מועילים ואנטי-דלקתיים במיקרוביוטה של המעי עשוי להסביר באופן חלקי מדוע נשאי האלל 'G' רגישים יותר לדלקת מעי ו-IBD.
נקודות מפתח:
נמצא כי נשאי האלל 'G' מראים מגוון מופחת של חיידקי מעי, פרופורציות גבוהות יותר של חיידקים מזיקים, ושפע נמוך יותר של חיידקים מועילים.
שינויים שליליים אלה בהרכב המיקרוביוטה של המעי (המכונים "דיסביוזיס") עלולים לקדם דלקת מעי
כיצד משפיעים וריאנטים של הגן PTPN2 על התגובה לספרמידין?
ספרמידין הוא פוליאמין המתרחש באופן טבעי בכל התאים החיים ונמצא בכל המזונות המופקים מצמחים. תרכובת זו זכתה לעניין רב לאחרונה מכיוון שנראה שהיא מקדמת אוטופגיה – התחדשות ומיחזור של תאים פגומים. כמו כן, הוכח כי לספרמידין יש השפעות אנטי-דלקתיות בגוף, כאשר מחקרים מציעים כי הוא עשוי להפחית דלקת במעי. בהקשר זה, נמצא כי ספרמידין המיושם על תאים אפיתליאליים של המעי מגביר את פעילות האנזים PTPN2, מדכא את ייצור הציטוקינים הפרו-דלקתיים, ומעכב מסלולים דלקתיים במעי. יתר על כן, נראה כי הפעלה זו של PTPN2 ודיכוי הדלקת על ידי ספרמידין גבוהים יותר בתאים שהתקבלו מנשאי האלל 'G'.
נקודות מפתח:
ספרמידין הוא חומר מזין הנמצא בתאים חיים ומצוי בכל המזונות שמקורם בצמחים.
הוכח כי לספרמידין יש השפעות אנטי-דלקתיות בגוף.
מחקרים מרמזים כי ספרמידין יכול להגביר את פעילות האנזים PTPN2 ולדכא דלקת במעי. ייתכן שהשפעה זו תהיה חזקה יותר בנשאי האלל 'G'.
תכונת PTPN2 ובריאות המעי שלך
תכונת PTPN2 ובריאות המעי שלך בוחנת את הסיכון שלך לדלקת במעי בהתבסס על וריאנטים של הגן PTPN2 שנוצרו על ידי ה-SNP rs1893217. בהתאם לתוצאות ה-DNA שלך, תסווג לאחת משלוש הקבוצות:
- סיכון ממוצע – אינך נושא את האלל 'G' המסוכן הקשור לעלייה בדלקת מעי ובסיכון ל-IBD. הגנוטיפ PTPN2 שלך הוא AA.
- סיכון מוגבר במתינות – אתה נושא עותק אחד של האלל 'G' המסוכן הקשור לעלייה בדלקת מעי ובסיכון ל-IBD. הגנוטיפ PTPN2 שלך הוא GA.
- סיכון מוגבר – אתה נושא שני עותקים של האלל 'G' המסוכן הקשור לעלייה בדלקת מעי ובסיכון ל-IBD. הגנוטיפ PTPN2 שלך הוא GG.
ד"ר הראן סיוואפאלאן
ד"ר הרן הוא רופא מוסמך משנת 2013, הרן מחזיק גם בתואר ראשון בפסיכולוגיה נסיונית MA Cantab מאוניברסיטת קיימברידג' ותואר שני בפילוסופיה של מדעי הקוגניציה מאוניברסיטת אדינבורו.
