NAT1 פירושו human arylamine N-transferase 1. זהו אנזים, הנמצא במספר רקמות, האחראי לסוג של תגובה הנקראת אצטילציה. תגובה זו חשובה למספר תהליכים בגוף, כולל פירוק וסילוק של תרכובות שעלולות להיות מזיקות על ידי הכבד ורקמות אחרות. וריאנטים של הגן NAT1 יכולים להשפיע על קצב האצטילציה שלך אשר, בתורו, יכול להשפיע על היכולת שלך לנטרל חומרים שונים.
נקודות מפתח
- NAT1 הוא אנזים המבצע אצטילציה.
- אצטילציה מעורבת בניקוי, פירוק וסילוק של תרופות ותרכובות אחרות.
מהי אצטילציה?
אצטילציה מתייחסת לתגובות כימיות בגוף המחברות מולקולה הידועה כ acetyl group (CH3CHO) לתרכובות אחרות.
לדוגמה, אנזים NAT1 מעביר קבוצת acetyl ממולקולה הנקראת acetyl CoA ומחבר אותה לחלבונים ותרכובות שונים (כולל אלה הנמצאים בתרופות מסוימות וחומרים רעילים).
חיבור קבוצת acetyl למולקולה אחרת משנה את התכונות של אותה מולקולה, הופך אותה ליותר או פחות יציבה, רעילה, או פעילה ביולוגית.
מסיבה זו, אצטילציה משחקת תפקיד מפתח בוויסות חלבונים, נטרול תרכובות מזיקות, פירוק תרופות והפעלת תרכובות אחרות.
התגובה התחתונה בתרשים למעלה מראה את האצטילציה של isoniazid: תרופה המשמשת לטיפול בשחפת (TB). הוספת קבוצת acetyl ל- isoniazid יוצרת acetyl-isoniazid, שאינו פעיל וניתן להמשיך לפרק אותו ולסלק אותו מהגוף.
נקודות מפתח
- אצטילציה כוללת הוספת קבוצת acetyl למולקולה אחרת.
- הוספת קבוצת acetyl למולקולה אחרת משנה את התכונות והתפקוד של אותה מולקולה.
- ניתן להשתמש באצטילציה כדי להפוך חומר לפחות פעיל, פחות מזיק וקל יותר לסילוק מהגוף.
מדוע אצטילציה חשובה?
כפי שהוזכר בחלק הקודם, אצטילציה משנה את התכונות הביוכימיות של מולקולות שונות. מבחינה זו, אצטילציה משחקת תפקיד מפתח בוויסות חלבונים, פינוי של תרופות ורעלנים סביבתיים, והפעלה ביולוגית של תרכובות.
ויסות וייצוב של חלבונים – NAT1 ואנזימי NAT אחרים משחקים תפקיד מפתח בוויסות וייצוב חלבונים. על ידי הוספת קבוצת acetyl לחומצות אמינו בשרשרת חלבון, אצטילציה משנה את המבנה והתפקוד של חלבונים שונים. לדוגמה, אצטילציה יכולה לייצב חלבון, מה שהופך אותו לפחות סביר להתפרק. אצטילציה גם מווסתת כיצד חלבונים מועברים בתוך תאים, וכיצד הם מתחלפים בהמשך.
חילוף חומרים וסילוק (דטוקסיפיקציה) של תרופות – גופנו התפתח כדי להסיר כל חומר שלא ניתן להשתמש בו. תרופות ותכשירים רפואיים נופלים לעתים קרובות לקטגוריה זו, ויש לנו מערכת מורכבת של אנזימים (במיוחד בכבד) שעוזרת להסיר חומרים אלה מגופנו. תהליך זה נקרא לעתים דטוקסיפיקציה. במונחים בסיסיים מאוד, אנחנו נפטרים מתרופות בשני שלבים בסיסיים:
- שינוי כימי של תרופות כדי להפוך אותן לפחות פעילות וקלות יותר להפרשה. (במונחים מדעיים יותר, זה מתאים לשלב I ושלב II של חילוף חומרים של תרופות).
- הפרשת מוצרים מעובדים אלה מהתאים שלנו. (זה מתאים לשלב III של חילוף חומרים של תרופות).
אצטילציה משחקת תפקיד מפתח בשלב הראשון הזה. על ידי הוספת קבוצת אצטיל לתרופות שונות, אצטילציה הופכת אותן לפחות פעילות וקלות יותר להפרשה. המולקולות הנוצרות יכולות אז להמשיך להתחלף ולהיות מופרשות מהתאים והגוף (לעתים קרובות בשתן או במרה).
במיוחד, אנזימי NAT (כולל NAT1) מוסיפים קבוצות אצטיל לתרופות המכילות קבוצה כימית ספציפית הנקראת אריאלמינים. דוגמאות לתרופות אריאלמין כוללות:
- Procainamide – תרופה המשמשת לטיפול בקצב לב לא סדיר (הפרעות קצב).
- Dapsone – תרופה המשמשת לטיפול בצרעת.
אנזימי NAT מעורבים גם באצטילציה של תרופות המכילות או נגזרות ממולקולה הנקראת hydrazine. דוגמאות לתרופות hydrazine כוללות:
- Hydralazine – תרופה המשמשת לעתים לטיפול בלחץ דם.
- Isoniazid – תרופה המשמשת לטיפול בשחפת (TB).
אצטילציה על ידי אנזימי NAT (במיוחד NAT1 ו-NAT2) משחקת תפקיד מפתח בהשבתה, סילוק והגנה מפני תופעות לוואי של תרופות arylamine ו- hydrazine.
נקודות מפתח
- אצטילציה על ידי אנזימי NAT עוזרת בהשבתה וסילוק של תרופות arylamine ו-hydrazine.
חילוף חומרים וסילוק (דטוקסיפיקציה) של רעלנים סביבתיים אחרים – אותה מערכת מורכבת של אנזימים שעוזרת לנו לשנות כימית ולהסיר תרופות פועלת גם על רעלנים אחרים הנמצאים בסביבה, למשל כימיקלים תעשייתיים, מזהמים באוויר, רעלנים הנמצאים בעשן סיגריות. במיוחד, אצטילציה על ידי אנזימי NAT עוזרת לנו להשבית ולסלק סוג ספציפי אחד של רעלן – heterocyclic amines (HCAs).
HCAs (or HAAs – Heterocyclic aromatic amines) מסווגים כימית גם כאריאלמינים והם חומרים שעלולים להיות מזיקים המיוצרים מחימום של תרכובות חנקניות. מקורות של HCAs כוללים:
- עשן טבק
- פליטת מנועי דיזל
- בשר המבושל בטמפרטורות גבוהות (במיוחד מעל 148 מעלות צלזיוס).
בשר (כולל דגים) מכיל קריאטין, קריאטינין וחומצות אמינו אשר, כאשר מחממים אותם, הופכים ל-HCAs. שיטות בישול בשר בטמפרטורה גבוהה, כגון טיגון במחבת וצלייה על אש גלויה קשורות במיוחד לייצור HCAs. יתר על כן, בישול בשר בטמפרטורות גבוהות יותר ולזמן ארוך יותר מגדיל את תכולת ה-HCAs.
ל-HCAs יש פוטנציאל לגרום נזק למולקולות בתוך תאים, כולל DNA. נזק ל-DNA יכול להגביר הזדקנות, לשנות התפתחות תאים ולהוביל לגדילת תאים בלתי מבוקרת. בהקשר זה, מחקרים בבעלי חיים הראו שחשיפה ל-HCAs יכולה לגרום לסרטן. לדוגמה, האכלת חולדות במנות גבוהות של HCAs מובילה להתפתחות גידולים בכבד, ריאות ובלוטות הלימפה.
הקשר בין HCAs בבשר מבושל וסרטן בבני אדם פחות חד-משמעי. חלק מהמחקרים מצאו סיכון מוגבר לסרטן המעי הגס, הערמונית והלבלב באנשים הצורכים כמויות גבוהות יותר של בשרים עשויים היטב, מטוגנים ומעושנים, אך נדרש מחקר מכריע יותר.
אצטילציה של חלק מה-HCAs על ידי NAT עשויה לעזור להפוך אותם לפחות פעילים ולסייע בסילוקם מהגוף. מבחינה זו, אצטילציה עשויה להציע הגנה מסוימת מנזק תאים הנגרם על ידי HCAs.
נקודות מפתח
- אצטילציה חשובה להשבתה וסילוק של רעלנים סביבתיים שונים, כולל HCAs.
- HCAs (אמינים הטרוציקליים) הם תרכובות מזיקות הנמצאות בעשן סיגריות, פליטת דיזל ובשר המבושל בטמפרטורות גבוהות.
- HCAs עלולים לגרום נזק ל-DNA, הזדקנות, והתפתחות סרטן במודלים של בעלי חיים.
- חשיפה ל-HCAs מבשר עשוי היטב נקשרה על ידי חלק מהמחקרים לסיכון מוגבר לסרטנים מסוימים בבני אדם, אך נדרש מחקר נוסף.
הפעלה ביולוגית של כימיקלים מסוימים – בנוסף להשבתת רעלנים מסוימים, אצטילציה יכולה גם להפוך תרכובות אחרות לפעילות יותר ביולוגית.
לדוגמה, סוגים מסוימים של אמינים הטרוציקליים (HCAs) מופעלים והופכים לבעלי פוטנציאל נזק גדול יותר על ידי אצטילציה.
הסוג המדויק של תגובת האצטילציה (כלומר היכן על המולקולה קבוצת האצטיל מתחברת) סביר שמשפיע על האם HCAs הופכים לפעילים יותר או פחות. באופן כללי, סוג אחד של תגובת אצטילציה – N-אצטילציה – נחשב כמשבית HCAs והופך אותם לפחות מזיקים. לעומת זאת, O-אצטילציה, נחשבת כמפעילה HCAs והופכת אותם למזיקים יותר
.
נקודות מפתח
- אצטילציה יכולה גם להפעיל תרכובות מסוימות (כולל HCAs מסוימים) ולהפוך אותם לפעילים ומזיקים יותר בגוף.
כיצד וריאנטים של הגן NAT1 משפיעים על אצטילציה?
אנזים NAT1 מקודד על ידי גן NAT1.
מספר SNPs שונים בתוך גן זה יכולים להשפיע על הרמות והפעילות של אנזים NAT1. זה, בתורו, משפיע על מהירות האצטילציה ולכן על הקצב שבו אתה יכול לנטרל ולסלק תרכובות שונות מהגוף.
SNP מרכזי אחד בתוך גן NAT1 מקבל את הקוד: rs4986782. זה גורם לשינוי G ל-A ברצף ה-DNA, ויוצר שני וריאנטים שונים של הגן – אלל 'G' ואלל 'A'.
האלל הרגיל 'G' קשור לפעילות נורמלית של אנזים NAT1. אנשים שירשו שני עותקים של אלל 'G' (כלומר אלה עם גנוטיפ GG) יש להם קצב טוב של אצטילציה ומסווגים כ"מאצטלים מהירים".
לעומת זאת, אלל 'A' גורם לשינוי ברצף חומצות האמינו של אנזים NAT1, מה שמוביל לפעילות אנזים מופחתת וקצבי אצטילציה איטיים יותר. כתוצאה מכך, אם אתה יורש עותק אחד או שניים של אלל 'A', אתה נחשב 'בינוני' (GA) או 'מאצטל איטי' (AA), בהתאמה.
בנוסף ל-rs4986782, תכונת NAT1 והדטוקסיפיקציה שלך מתחשבת גם ב-SNPs אחרים בתוך גן NAT1 המשפיעים על פעילות NAT1.
נקודות מפתח
- וריאנטים של גן NAT1 שלך משפיעים על האם אתה מאצטל מהיר, בינוני או איטי.
- ה-SNP rs4986782 יוצר את אלל G "מאצטל מהיר" ואלל A 'איטי'.
- מאצטלים מהירים הם בעלי גנוטיפ GG – שני עותקים של האלל המהיר.
- מאצטלים בינוניים הם בעלי גנוטיפ GA – עותק אחד של האלל האיטי.
- מאצטלים איטיים הם בעלי גנוטיפ AA – שני עותקים של האלל האיטי.
מדוע חשובה מהירות האצטילציה?
מהירות האצטילציה – כלומר האם אתה מאצטל מהיר, בינוני או איטי – משפיעה על כמה טוב גופך יכול להשבית ולסלק תרכובות שונות, כולל תרופות arylamine וhydrazine ו-HCAs. תכונת NAT1 והדטוקסיפיקציה שלך מתמקדת ספציפית בקצב האצטילציה המבוצע על ידי אנזים NAT1. יש לזכור שאנזימים אחרים (למשל NAT2) גם משפיעים על קצב האצטילציה – אלה ינותחו בתכונות הבאות.
דטוקסיפיקציה של תרופות arylamine ו- hydrazine – מהירות האצטילציה משפיעה על כמה ביעילות אתה יכול להשבית ולסלק תרופות arylamine וhydrazine. מאצטלים איטיים עשויים להיות פחות יעילים בסילוק תרופות אלה ולכן רגישים יותר לתופעות לוואי רעילות הנגרמות מהצטברות תרופות אלה בגוף. לדוגמה, מאצטלים איטיים עשויים להיות רגישים יותר לתופעות לוואי רעילות הנגרמות מתרופת arylamine וhydrazine.
דטוקסיפיקציה של תרכובות רעילות (למשל HCAs) קצב האצטילציה שלך משפיע על כמה ביעילות אתה יכול לסלק תרכובות רעילות, כולל ה-HCAs הנמצאים בעשן סיגריות, פליטת דיזל ובשר המבושל בטמפרטורות גבוהות. מבחינה זו, מאצטלים בינוניים ואיטיים עשויים להיות רגישים יותר לנזק DNA ותאים הנגרם על ידי HCAs, כיוון שהם מסלקים תרכובות רעילות אלה לאט יותר. בהקשר זה, חלק מהמחקרים מצאו שבהשוואה למאצטלים מהירים, למאצטלים איטיים יש סיכון גבוה יותר לסרטן הוושט וסרטן הריאה בתגובה לעישון. עם זאת, יש לציין שעישון יגדיל את הסיכון שלך לסרטן הוושט והריאה ללא קשר אם אתה מאצטל מהיר או איטי.
נקודות מפתח
- מאצטלים איטיים ובינוניים מסלקים אריאלמינים ותרכובות אחרות באופן פחות יעיל.
- מאצטלים איטיים רגישים יותר לנזק תאים הנגרם על ידי HCAs בעשן סיגריות, בשר המבושל בטמפרטורות גבוהות.
- תכונה זו מתמקדת ב-NAT1 בלבד.
