קולגן הוא החלבון הנפוץ ביותר בגוף והוא מוסיף מבנה, חוזק ויציבות לרקמות חיבור, כגון עור, גידים, רצועות וסחוס.
רקמת חיבור, כפי ששמה מרמז, היא רקמה שמחברת ומקשרת בין רקמות אחרות. שני סוגים חשובים של רקמת חיבור העשויים מקולגן כוללים:
רצועות – רצועות המחברות עצם לעצם (למשל, **הרצועה הצולבת הקדמית** בברך (ראה תמונה למטה), המחברת את עצם הירך לעצם השוקה . הן פועלות לייצוב מפרקים.
גידים – מבנים דמויי חבל קשיח המחברים שריר לעצם (למשל, גיד אכילס בשוק, המחבר את שרירי הסוליאוס והגסטרוקנמיוס של השוק לעצם העקב. הם מאפשרים לשרירים להזיז עצמות וגפיים.
קולגן הוא חומר אידיאלי לגידים ורצועות, מכיוון שהוא מעניק להם חוזק מתיחה וקשיחות, המאפשרים להם לייצר ולעמוד בכוחות חזקים כאשר אנו נעים. המבנה המולקולרי של הקולגן מעניק לו תכונות שימושיות אלה.
מבנה הקולגן
מולקולת קולגן מורכבת בדרך כלל משלוש שרשראות של חומצות אמינו (הידועות כ**שרשראות אלפא**) המלופפות זו סביב זו ליצירת מבנה סליל משולש (או טרופוקולגן)
טרופוקולגנים אלה מתקבצים יחד ליצירת מבנים ארוכים דמויי חוט הידועים כסיבים. סיבים בודדים נארזים בצפיפות יחד ליצירת סיבי קולגן גדולים יותר, אשר בתורם נארזים בצפיפות כדי ליצור גידים, רצועות ורקמות חיבור אחרות.
כפי שנדון בהמשך, ההרכב של סיבי הקולגן יכול להשפיע על החוזק והעמידות של סיבי הקולגן, ובאופן רחב יותר, על הנטייה של גידים ורצועות לפגיעה והתנוונות.
מהם הסוגים השונים של קולגן?
ידוע על לפחות 28 סוגים שונים של קולגן, בעלי תכונות מבניות שונות. מתוכם, קולגן מסוג I, II, III, V, ו-XI ידועים כקולגנים יוצרי סיבים , מכיוון שהם מתאגדים למבנים דמויי חוט.
בכל הגוף האנושי, חמשת הסוגים העיקריים של קולגן הם:
סוג I- המהווה 90% מהקולגן בגוף. זהו סוג הקולגן העיקרי הנמצא בגידים וברצועות.
סוג II – נמצא בעיקר בסחוס.
סוג III – נמצא בסיבים הרשתיים המרכיבים רקמת חיבור התומכת באיברים שונים.
סוג IV – נמצא בשכבת הממברנה הבסיסית של העור.
סוג V – נמצא בקרנית, בשיער ובציפורניים.
סיבי קולגן עשויים לעתים קרובות מתערובת של סוגי קולגן שונים. לדוגמה, סיבי קולגן המרכיבים סחוס מכילות תערובת של קולגן מסוג II ו-III.
מקור: Musiime, M., Chang, J., Hansen, U., Kadler, K. E., Zeltz, C., & Gullberg, D. (2021). Collagen assembly at the cell surface: dogmas revisited. Cells, 10(3), 662.
סיבים המרכיבים גידים ורצועות עשויים בעיקר מקולגן מסוג I, עם אחוז קטן (פחות מ-5%) של קולגן מסוג V.
תפקידו של קולגן מסוג V בסיבים אלה אינו מובן היטב, אם כי מניחים שהוא משחק תפקיד בהרכבת הסיבים ובעיכוב הצמיחה הצדדית שלהן. בהקשר זה, מחקרים מציעים כי יחס גבוה יותר של קולגן מסוג V לקולגן מסוג I בסיבים קשור לקוטר סיבית צר יותר.
כפי שנדון בסעיפים מאוחרים יותר, גורמים גנטיים המשנים את כמות הקולגן מסוג V בסיבים יכולים להשפיע על העמידות המכנית של גידים ורצועות. זה יכול להשפיע על הנטייה לפגיעות ברקמות רכות של מערכת השלד והשרירים כגון דלקת גידים.
מהן פגיעות ברקמות רכות של מערכת השלד והשרירים?
פגיעות ברקמות רכות של מערכת השלד והשרירים כוללות נזק לרקמות רכות כגון שרירים, גידים ורצועות. כוללות מצבים כגון:
– מתיחות שרירים
– דלקות גידים (טנדינופתיות)
– קרע בגיד
– מתיחות רצועות
– קרעים ברצועות
פגיעות ברקמות רכות אינן כוללות פגיעות בעצם, כמו שברים.
הערכות מצביעות על כך שמעל 100 מיליון פגיעות ברקמות רכות של מערכת השלד והשרירים מתרחשות מדי שנה ברחבי העולם. רבות מפגיעות אלה נגרמות במהלך ספורט ופעילות גופנית, כאשר לספורטאים מקצועיים יש סיכון גבוה יותר לפגיעה. הבה נסקור בקצרה את הסוגים השונים של פגיעות אלה.
טנדינופתיה (דלקת גידים) –
טנדינופתיה הוא מונח רחב המתאר את ההתנוונות של גיד, הכוללת כאב, נפיחות וירידה בביצועים. מאמינים שהיא נובעת מתגובת ריפוי כושלת לפגיעה וקשורה לעומס מכני חוזר ונשנה על הרקמה .
הגידים השכיחים ביותר לסבול מטנדינופתיה כוללים: השרוול המסובב (גיד הסופרספינטוס), מיישרי כף היד (אפיקונדיל צדדי) ומסובבי כף היד (אפיקונדיל פנימי), גידי הפיקה והירך הארבע-ראשי, וגיד אכילס.
התרשים למטה מראה חלק מהגורמים הקשורים לטנדינופתיה.
מקור: Corinne N. Riggin, Tyler R. Morris, Louis J. Soslowsky, Chapter 5 – Tendinopathy II: Etiology, Pathology, and Healing of Tendon Injury and Disease, Editor(s): Manuela E. Gomes, Rui L. Reis, Márcia T. Rodrigues, Tendon Regeneration, Academic Press, 2015, Pages 149-183, ISBN 9780128015902, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-801590-2.00005-3
המונח טנדינופתיה עשוי לכלול גם דלקת גידים – הכוללת התנוונות ודלקת של גידים, וטנדינוזיס – הכוללת התנוונות ותגובת ריפוי כושלת, ללא דלקת.
טנדינופתיה של גיד אכילס
אחת הטנדינופתיות הנפוצות ביותר היא דלקת של גיד אכילס, המשפיעה על גיד אכילס המחבר את שרירי הגסטרוקנמיוס והסוליאוס בשוק לעצם העקב (קלקנאוס).
התנוונות של גיד אכילס קשורה מאוד לשימוש יתר, כאשר לאנשים פעילים יותר גופנית יש שכיחות גבוהה יותר של טנדינופתיה של אכילס. לדוגמה, כ-10% מהרצים מפתחים את המצב, ומאמינים כי לספורטאים מקצועיים יש שכיחות גבוהה פי 5 של טנדינופתיה של אכילס בהשוואה לאנשים שאינם ספורטאים.
מטופלים עם טנדינופתיה של אכילס מתלוננים לעתים קרובות על כאב ורגישות בעקב.
מרפק טניס (אפיקונדיליטיס צדדית) –
מרפק טניס (אפיקונדיליטיס צדדית) מתייחס לטנדינופתיה של גידי שרירי מיישרי כף היד באמה (בדרך כלל מיישר כף היד הרדיאלי הקצר) המתחברים לצד החיצוני של עצם הזרוע.
זוהי פגיעה הנגרמת מעומס מכני חוזר ונשנה על גידי שרירי מיישרי כף היד, כמו זה שחווים שחקני טניס. כ-1-3% מהאנשים חווים מרפק טניס מדי שנה.
קרע בגיד-
סיבי הגיד יכולים גם להיקרע, באופן חלקי או מלא (קרע בעובי מלא). מצב זה ידוע כקרע בגיד ועשוי להיגרם מפגיעה חדה בעומס גבוה, או, בהדרגה יותר, עקב החלשה כרונית של הגיד מטנדינופתיה.
פגיעות ברצועות-
רצועות מתחברות מעצם לעצם ועוזרות לייצב מפרקים. כאשר הן נתונות לכוחות גבוהים, רצועות עשויות להימתח יתר על המידה (הידוע כמתיחת רצועה) או להיקרע.
רצועה שנפגעת לעתים קרובות בספורטאים מקצועיים היא הרצועה הצולבת הקדמית (ACL) של הברך. רצועה זו מתחברת מעצם הירך לעצם השוקה והיא אחת מכמה רצועות המייצבות את מפרק הברך.
ה-ACL יכול להימתח או להיקרע במהלך תנועות פתאומיות כגון:
– סיבוב כשכף הרגל נטועה בחוזקה
– האטה פתאומית ושינוי כיוון (הידוע כחיתוך)
– נחיתה לא נכונה מקפיצה
– פגיעה ישירה ברצועות, למשל מהתנגשות או טראומה קהה, יכולה גם לגרום לנזק לרצועות.
מהו הגן COL5A1?
הגן COL5A1 מקודד את השרשרת אלפא-1 של קולגן מסוג V.
כפי שהוזכר קודם לכן, קולגן מסוג V נמצא בכמויות קטנות בסיביות הקולגן המרכיבות גידים ורצועות, שם הוא מעורב ביצירת סיבים ובוויסות קוטר הסיביות. לכן, לגן COL5A1 יש תפקיד חשוב בעמידות המכנית של גידים ורצועות.
– וריאנטים של הגן COL5A1
SNP המכונה rs12722, גורם לשינוי C → T בקוד הדנ"א של הגן COL5A1. זה יוצר שני וריאנטים או אללים שונים של הגן COL5A1:
הוריאנט 'C'
הוריאנט 'T'
מאמינים כי וריאנטים גנטיים אלה עשויים להשפיע על האופן שבו נקראות הוראות הדנ"א של הגן COL5A1 ומתורגמות לשרשרת אלפא-1 של קולגן מסוג V. זה, בתורו, עשוי להשפיע על היחס בין קולגן מסוג V לקולגן מסוג I בגידים וברצועות, ובכך להשפיע על רגישותם לפגיעה.
כפי שנפרט בסעיף הבא, הוריאנט 'T' נקשר לסיכון גבוה יותר לפגיעה ברקמות רכות של מערכת השלד והשרירים.
כיצד וריאנטים של הגן COL5A1 משפיעים על הסיכון לפגיעה ברקמות רכות של מערכת השלד והשרירים?
מחקרים קשרו את הוריאנט 'T של הגן COL5A1 לסיכון מוגבר לפגיעה ברקמות רכות של מערכת השלד והשרירים.
מטא-אנליזה משנת 2022, אשר איגדה את הממצאים של 18 מחקרים, השוותה את הגנוטיפים של COL5A1 של 2164 מקרים עם פגיעות ברצועות, גידים ושרירים לאלה של 5079 בקרת בריאות ללא פגיעה.
כפי שמוצג בתרשים למטה, הוריאנט 'T' היה קשור ל-1.14 [1.03 – 1.28] פעמים סיכוי גבוה יותר לפגיעה במערכת השלד והשרירים בהשוואה לוריאנט 'C'.
בשימוש במודל גנטי דומיננטי, החוקרים חישבו כי נשיאת הוריאנט T (כלומר, בעלי גנוטיפ TT או CT) הייתה קשורה ל-1.28 [1.08 – 1.52] פעמים סיכוי גבוה יותר לפגיעה במערכת השלד והשרירים בהשוואה לבעלי הגנוטיפ CC.
*מקור: Guo, R., Ji, Z., Gao, S., Aizezi, A., Fan, Y., Wang, Z., & Ning, K. (2022). Association of COL5A1 gene polymorphisms and musculoskeletal soft tissue injuries: a meta-analysis based on 21 observational studies. Journal of Orthopaedic Surgery and Research, 17(1), 1-13.*
עם זאת, כאשר הניתוח הנ"ל חילק את התוצאות לפי סוג הפגיעה, נמצא קשר בין הוריאנט 'T' לפגיעה ברצועות בלבד, ללא קשר משמעותי שנמצא לפגיעות בגידים ובשרירים.
לאנשים עם הגנוטיפים TT ו-CT היה סיכוי גבוה פי 1.52 ו-1.30 בהתאמה לפגיעה ברצועות בהשוואה לאלה עם הגנוטיפ CC.
*מקור: Lv, Z. T., Gao, S. T., Cheng, P., Liang, S., Yu, S. Y., Yang, Q., & Chen, A. M. (2018). Association between polymorphism rs12722 in COL5A1 and musculoskeletal soft tissue injuries: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget, 9(20), 15365.*
מטא-אנליזה מוקדמת יותר משנת 2018, אשר איגדה את התוצאות מ-9 מחקרים שכללו 1140 מקרים עם פגיעה ברקמות רכות של מערכת השלד והשרירים ו-1410 בקרות בריאות, מצאה גם כן כי הוריאנט T היה קשור לסיכון גבוה יותר למרפק טניס (אפיקונדיליטיס צדדית), פגיעה ב-ACL (פגיעה ברצועה הצולבת הקדמית), וטנדינופתיה של אכילס. זה מודגם בתרשים למעלה, המציג את יחס הסיכויים עבור אלה עם הגנוטיפ TT לעומת הגנוטיפים CT ו-CC.
מדוע וריאנטים של הגן COL5A1 משפיעים על הרגישות לפגיעה?
המנגנון הבסיסי לכך שהוריאנט 'T' של הגן COL5A1 קשור לסיכון מוגבר לפגיעה ברקמות רכות של מערכת השלד והשרירים אינו מובן במלואו.
כמה תיאוריות מציעות שהוריאנט 'T' גורם לשינויים בביטוי הגן COL5A1 שמובילים לכמות גדולה יותר של קולגן מסוג V בסיבים. זה מביא ליחס גבוה יותר של קולגן מסוג V לקולגן מסוג I בסיבים המרכיבות גידים ורצועות, מה שנחשב כמפחית את חוזק המתיחה שלהם והופך אותם לרגישים יותר למתיחה, קריעה ונזקים אחרים.
*מקור: Ribbans, W. J., & Collins, M. (2013). Pathology of the tendo Achillis: do our genes contribute?. The Bone & Joint Journal, 95(3), 305-313.*
בהקשר זה, נזכיר שקולגן מסוג V פועל להגביל את קוטר הסיביות בגידים וברצועות. ייתכן שתכולת קולגן מסוג V מוגברת הנגרמת על ידי הוריאנט 'T' מביאה לסיבים בקוטר קטן יותר שארוזות בצפיפות רבה יותר. גידים ורצועות העשויים מסיבים בקוטר קטן יותר רגישים יותר לפגיעה.
