NQO1 הוא קיצור של NAD(P)H dehydrogenase (quinone) 1. זהו אנזים המעורב בהגנה על תאים מפני עקה חמצונית – תהליך הרסני הקשור לדלקת, הזדקנות, מחלות לב וסרטן. רמות NQO1 המיוצרות על ידי תאים עולות באופן דרמטי כאשר תאים נתונים לעקה חמצונית ותנאים שליליים אחרים. כפי שנגלה במאמר זה, היכולת לייצר NQO1 מושפעת באופן משמעותי מווריאנטים של הגן NQO1.
נקודות מפתח
NQO1 הוא אנזים שעוזר להגן על תאים מנזק הנגרם על ידי עקה חמצונית.
מה זו עקה חמצונית?
נתקלנו בעקה חמצונית בעבר במאמרים על עקת חמצון SOD2, סיכון לעקת חמצון (Gpx-1), ושימוש באנרגיה (UCP2). אנו ממליצים לקוראים לבקר במאמרים אלה לקבלת סקירה רחבה יותר של הביולוגיה העומדת מאחורי התהליך. לסיכום בקצרה, עקה חמצונית היא תהליך הרסני הנובע מהצטברות של חומרים מזיקים בגוף הנקראים רדיקלים חופשיים ומינים פעילי חמצן (ROS).
נזק תאי הנגרם מעקה חמצונית קשור לדלקת, הזדקנות, התפתחות סוכרת מסוג 2 ומחלות לב וסרטן.
נקודות מפתח
- עקה חמצונית היא תהליך שבו תאים ניזוקים עקב הצטברות של רדיקלים חופשיים מזיקים ומינים פעילי חמצן (ROS).
רדיקלים חופשיים הם אטומים ומולקולות בעלי אלקטרונים לא מזווגים. הדבר הופך אותם לריאקטיביים מאוד, מכיוון שיש להם נטייה לתרום או לגנוב אלקטרונים ממולקולות אחרות בגוף, ובתהליך זה לפגוע בהן.
מינים פעילי חמצן (ROS), כפי ששמם מרמז, הם מולקולות ריאקטיביות מאוד המכילות חמצן. ROS רבים הם גם רדיקלים חופשיים: יש להם אלקטרונים לא מזווגים (מוצגים באדום למטה). ROS אחרים (כגון מי חמצן) אינם רדיקלים חופשיים מבחינה טכנית, אך עדיין ריאקטיביים מאוד.
מכיוון שהם ריאקטיביים מאוד, רדיקלים חופשיים ו-ROS יכולים להזיק למולקולות מפתח בתאים, כולל ליפידים (כמו אלה בממברנות המקיפות תאים), חלבונים (כולל אנזימים, קולטנים וחלבוני תעבורה) ו-DNA.
למרות היותם חומרים מזיקים, רדיקלים חופשיים ו-ROS נוצרים בפועל על ידי תהליכים ביולוגיים רגילים בגוף. נשימה תאית (התהליך שבו אנו מייצרים אנרגיה כימית), פעילות תאי דם לבנים, ותגובות מטבוליות במהלך פעילות גופנית – כולם מייצרים רדיקלים חופשיים ו-ROS.
למרבה המזל, לתאים שלנו יש מספר מנגנוני הגנה שתוכננו להפחית רמות של רדיקלים חופשיים. מנגנוני הגנה אלה כוללים חומרים הנקראים נוגדי חמצון.
נקודות מפתח
- רדיקלים חופשיים ומינים פעילי חמצן (ROS) הם חומרים ריאקטיביים מאוד המסוגלים להזיק למולקולות מפתח כמו ליפידים, חלבונים ו-DNA.
- רדיקלים חופשיים ו-ROS נוצרים על ידי תהליכים רגילים בגוף (למשל נשימה תאית).
- לתאים ולרקמות שלנו יש מספר מנגנוני הגנה כדי להגן על עצמם מפני נזק שנגרם על ידי רדיקלים חופשיים ו-ROS.
מה הם נוגדי חמצון?
נוגדי חמצון הם חומרים בגוף שמנטרלים, מסלקים ו/או מגבילים את ייצורם של רדיקלים חופשיים ו-ROS, ובכך מונעים מהם לגרום נזק לתאים.
באופן כללי, ישנם שני סוגים עיקריים של נוגדי חמצון:
- לא אנזימתיים
- אנזימתיים
נוגדי חמצון לא אנזימתיים נוגדי חמצון לא אנזימתיים, כפי ששמם מרמז, אינם אנזימים, אלא בדרך כלל חומרים שמנטרלים רדיקלים חופשיים ו-ROS, ובכך מונעים מהם להגיב ולהזיק למולקולות חשובות. לדוגמה, נוגדי חמצון כמו ויטמין C, ויטמין E ו Coenzyme Q10 מסוגלים לתרום אלקטרון לרדיקלים חופשיים, מה שהופך אותם לפחות ריאקטיביים (מכיוון שכבר אין להם אלקטרונים לא מזווגים). פעולה זו מכונה פעילות "scavenger".
אנחנו מקבלים נוגדי חמצון שאינם אנזימטיים מהתזונה שלנו. פירות וירקות, לדוגמה, עשירים בנוגדי חמצון כמו ויטמין C, ויטמין E, בטא-קרוטן וליקופן. לתאים שלנו יש גם אנזימים שמייצרים ומשמרים בעצמם רמות של נוגדי חמצון.
נוגדי חמצון אנזימטיים נוגדי חמצון אנזימטיים הם אנזימים שממירים רדיקלים חופשיים ו-ROS (מינים חמצניים פעילים) לחומרים פחות מזיקים. נתקלנו בשני נוגדי חמצון אנזימטיים שונים בתכונות קודמות: SOD2 ו-GPx-1. אנזימים אלה עוזרים בהתאמה לסלק superoxide anions וhydrogen peroxide, שניהם ROS שעלולים להיות מזיקים. על ידי סילוק רדיקלים חופשיים ו-ROS, נוגדי חמצון אנזימטיים מגנים על התאים מפני נזק.
נקודות מפתח
- נוגדי חמצון הם חומרים שמנטרלים ומסלקים רדיקלים חופשיים ו-ROS.
- נוגדי חמצון לא אנזימטיים מנטרלים רדיקלים חופשיים וכוללים ויטמין C, E וקואנזים Q10.
- נוגדי חמצון אנזימטיים מסלקים וממירים רדיקלים חופשיים ו-ROS לחומרים פחות מזיקים.
מה גורם לעקה חמצונית?
בתנאים רגילים, הקצב שבו רדיקלים חופשיים ו-ROS מיוצרים בתוך הגוף מאוזן על ידי נטרול והסילוק שלהם על ידי מערכות נוגדי החמצון שלנו. בזמן עקה חמצונית, לעומת זאת, רדיקלים חופשיים ו-ROS מיוצרים בקצב גבוה יותר מהקצב שבו הם מנוטרלים ומסולקים על ידי נוגדי חמצון. חוסר איזון זה מוביל לכן להצטברות של רדיקלים חופשיים ו-ROS, אשר גורמים נזק למולקולות חשובות.
נקודות מפתח
- עקה חמצונית נגרמת על ידי חוסר איזון בין ייצור רדיקלים חופשיים ו-ROS לבין הנטרול והסילוק שלהם על ידי נוגדי חמצון.
כיצד NQO1 מגן מפני עקה חמצונית?
NQO1 הוא אנזים שמוגבר על ידי תאים בתגובה לעקה חמצונית. תגובות המזורזות על ידי NQO1 נחשבות כבעלות מספר השפעות רחבות יותר המגנות על תאים מפני עקה חמצונית.
ייצור נוגדי חמצון לא אנזימטיים אחד מנוגדי החמצון העיקריים המשמשים את גופנו הוא אוביקווינון-10 (הידוע גם כקואנזים Q10). מחקרים מראים שהאנזים NQO1 עוזר לשמור על רמות גבוהות של קואנזים Q10. זה עוזר לנטרל רדיקלים חופשיים ו-ROS, ובכך מונע נזק לתאים (במיוחד לממברנות תאים ליפידיות) מעקה חמצונית. נוגד חמצון חזק נוסף בגוף הוא ויטמין E (α-טוקופרול). אם הוא נתון לנזק מרדיקלים חופשיים, ויטמין E מומר למולקולה אחרת הנקראת ויטמין E קינון. מולקולה זו אינה מתפקדת כנוגד חמצון ולכן אינה יכולה להגן מפני עקה חמצונית. NQO1 ממיר ויטמין E קינון לנגזרת אחרת של ויטמין E הנקראת ויטמין E הידרוקינון. צורה זו כן מתפקדת כנוגד חמצון ולכן עוזרת להגן מפני נזקי רדיקלים חופשיים ועקה חמצונית.
מתפקד כאנזים נוגד חמצון ישנן ראיות לכך ש-NQO1 עובד ישירות כסוג של אנזים הנקרא superoxide reductase. אנזימים אלה ממירים superoxide (מין חמצני פעיל [ROS] מזיק) לhydrogen peroxide, שיכולים להיות מומרים לאחר מכן למים. על ידי הפחתת רמות superoxide בתאים, NQO1 עוזר למנוע עקה חמצונית.
מפחית את ייצור הרדיקלים החופשיים ו-ROS שתי קבוצות אחרות של מולקולות שעלולות להיות מזיקות המיוצרות על ידי תגובות מטבוליות כוללות quinones וsemiquinones. קבוצות אלה של מולקולות מסוגלות לייצר מינים חמצניים פעילים (ROS), המובילים לנזק לתאים מעקה חמצונית. חלק quinones וsemiquinones גם רעילים יותר ישירות לתאים. NQO1 עוזר להגן מפני זה על ידי המרת quinones למולקולות פחות מזיקות הנקראות hydroquinones, שיכולות אז להיות מופרשות.
ניקוי רעלים באמצעות מנגנון דומה NQO1 גם עוזר לנטרל חומר הנקרא בנזן. בנזן הוא פחמימן הנמצא בעשן טבק, פליטות כלי רכב, פליטות תעשייתיות, ודבקים, צבעים, שעווה לרהיטים וחומרי ניקוי שונים. בנזן מתפרק בכבד, אך אז יכול להיות מפורק פעם נוספת על ידי תאי מח העצם quinones הנקראים benzoquinones. אלה רעילים מאוד וחשיפה ארוכת טווח benzoquinones יכולה לגרום לשינויים סרטניים במח העצם ובתאי הדם.
NQO1 מגן מפני היווצרות benzoquinones על ידי המרתם בחזרה למולקולות פחות מזיקות כמו hydroquinone וcatechol.
נקודות מפתח
- NQO1 עוזר לשמור על רמות של קואנזים Q10 ונוגדי חמצון הקשורים לויטמין E.
- NQO1 פועל כאנזים לעזור בסילוק superoxide (סוג של ROS).
- NQO1 מונע הצטברות של מולקולות הנקראות quinones וsemiquinones, אשר יכולות לייצר רדיקלים חופשיים ו-ROS.
- NQO1 עוזר למנוע היווצרות של תוצרי פירוק רעילים מבנזן.
כיצד וריאנטים של הגן NQO1 משפיעים על פעילות האנזים NQO1?
האנזים NQO1 מקודד על ידי הגן NQO1. בתוך הגן NQO1 (שניתן לו הקוד rs1800566) יוצר שני וריאנטים או "אללים" שונים – האלל "C" והאלל "T". מחקרים מציעים שאנשים שיורשים שני עותקים של האלל "T" (כלומר, אלה עם הגנוטיפ TT) יש להם רמות כמעט אפסיות של האנזים NQO1. כתוצאה מכך, יש להם פעילות אנזים NQO1 מופחתת משמעותית ולכן עשויה להיות להם הגנה פחות יעילה מפני עקה חמצונית. מעריכים שלכ-4% מהקווקזים יש את הגנוטיפ TT ולכן פעילות NQO1 מופחתת במידה קיצונית.
מעריכים שההפחתה הדרסטית ברמות ובפעילות האנזים NQO1 נובעת מכך שהאלל "T" מקודד חלבון NQO1 שמתפרק במהירות בתוך הגוף. חלק מהמחקרים מראים גם שאלה עם הגנוטיפ TT עשויים להיות בסיכון גבוה יותר לנזק תאים משני לחשיפה לבנזן.
נקודות מפתח
- ה-SNP rs1800566 יוצר שני וריאנטים של הגן NQO1: 'C' ו-'T'.
- ירושה של שני עותקים של הווריאנט 'T' (גנוטיפ TT) קשורה לפעילות אנזים NQO1 כמעט אפסית.
- אנשים עם הגנוטיפ TT נמצאים בסיכון גבוה יותר לעקה חמצונית ונזק מחשיפה לבנזן.
