סיכון להשמנה (FTO)

הגן FTO (הקשור למסת-שומן והשמנה) מכונה לעתים קרובות הגן "להשמנה" או הגן "לשומן". וריאנטים מסוימים של גן זה קשורים ל:

• תיאבון מוגבר
• תשוקה גדולה יותר למזון עתיר קלוריות
• סיכון מוגבר להשמנת יתר, השמנה וסוכרת מסוג 2.

התפקיד המדויק של הגן FTO בגוף עדיין לא הובהר במלואו. מחקרים מסוימים מראים שהוא משחק תפקיד במעגלים במוח המווסתים את התיאבון שלנו, מאזן האנרגיה וצריכת המזון. אכן, הרקמה עם הביטוי הגבוה ביותר של FTO היא המוח.

נקודות מפתח

• FTO הוא 'גן ההשמנה'.
• וריאנטים של הגן FTO מגבירים את הסיכון לעלייה במשקל, השמנה וסוכרת מסוג 2.

וריאנטים של הגן FTO

סקירה של SNPs ווריאנטים גנטיים  כפי שאתה אולי כבר יודע, רצף הדנ"א האנושי (או הגנום) מפוזר בשינויים של אות בודדת. כאשר שינויים של אות (או בסיס) בודדת אלה, הנקראים SNPs (פולימורפיזם של נוקלאוטיד בודד), מתרחשים בתוך גן (שהוא קטע של דנ"א המקודד לחלבון), הם יוצרים וריאנטים או "אללים" שונים של אותו גן.

לדוגמה, בתכונת חילוף החומרים של דופמין , נתקלנו ב-SNP (rs4680) של הגן COMT . בדרך כלל, בנקודה ספציפית ברצף הדנ"א של גן זה, יש את האות (בסיס) 'G'. כתוצאה מכך, אנו קוראים לווריאנט גן זה האלל 'G'. מכיוון שאלל זה מכיל למעשה את רצף הדנ"א המקורי, אנו מתייחסים אליו גם כאלל הבר.

עם זאת, SNP בתוך הגן COMT משנה את האות 'G' לאות 'T' באותה נקודה ספציפית ברצף הדנ"א. זה יוצר וריאנט/אלל גן שונה, שאנו קוראים לו האלל 'T'.

מכיוון שרוב הגנים מתפרשים על פני כל דבר מאלפים עד מיליוני אותיות (בסיסים), יכולים להיות מספר שינויים באות בודדת (כלומר SNPs) בנקודות שונות ונפרדות (הנקראות לוקוסים) בתוך רצף הדנ"א של גן יחיד.

זה המקרה עם הגן FTO, המכיל מספר SNPs בתוך רצף הדנ"א שלו. SNPs אלה מייצרים וריאנטים שונים של הגן FTO, שחלקם קשורים לסיכון מוגבר לעלייה במשקל והשמנה.

נקודות מפתח

• הגן FTO מכיל מספר שינויים באות בודדת (SNPs) היוצרים וריאנטים גנטיים שונים

SNPs של הגן FTO אנו מתייחסים ל-SNPs בודדים עם קודים מיוחדים הנקראים 'מספרי rs'. חלק מה-SNPs של הגן FTO המנותחים בתכונה זאת כוללים:

– Rs993609 ה-rs993609 הוא ה-SNP הנחקר ביותר בתוך הגן FTO והוא קשור לסיכון הגדול ביותר לעלייה במשקל.

SNP זה גורם לשינוי ברצף הדנ"א מהאות "T" לאות "A" . בתורו, זה יוצר שני וריאנטים/אללים שונים של הגן – אלל ה-'T' המקורי ואלל ה-'A' המכיל את ה-SNP.

זהו אלל ה-'A' שמעניק סיכון מוגבר להשמנה וסוכרת מסוג 2. בהתאם לכך, אלל ה-'A' מכונה גם 'אלל הסיכון'.

מכיוון שאנחנו יורשים שני עותקים של כל גן/אלל (אחד מאמא שלנו, אחד מאבא שלנו), ה-SNP rs9939609 יוצר שלושה שילובי גנים אפשריים או "גנוטיפים" – AA, AT, ו-TT.

אנשים עם גנוטיפ AA יש להם שני עותקים של אלל הסיכון והם בסיכון הגבוה ביותר לעלייה במשקל. מחקר אחד מצא שאנשים עם גנוטיפ זה שוקלים בממוצע 3 ק"ג יותר מאלה עם הגנוטיפ TT.

אלה עם גנוטיפ AT נושאים עותק אחד של אלל הסיכון והם גם בסיכון מוגבר לעלייה במשקל (אם כי במידה פחותה מאשר אנשים עם AA). נמצא כי אנשים עם גנוטיפ AT שוקלים בממוצע 1.5 ק"ג יותר מאלה עם הגנוטיפ TT.

– Rs1421085 ה-SNP rs1421085 גורם לשינוי אות בודדת מ-'T'  ל-'C' , ויוצר שני אללים: T ו-C. מחקרים מציעים שהאלל 'C' קשור לסיכון מוגבר להשמנה.

– Rs17817449 SNP זה גורם לשינוי מהאות 'T'  ל-'G', ויוצר אללים 'T' ו-'G'. האלל 'G' נקשר לסיכון גבוה יותר להשמנה ורגישות נמוכה יותר לאינסולין.

ירושה משותפת של SNPs של הגן FTO שלושת ה-SNPs שתוארו קודם, rs993609, rs1421085 ו-rs17817449, ממוקמים קרוב מאוד אחד לשני בתוך רצף הדנ"א שלנו (או הגנום). כתוצאה מקרבה זו, שלושת ה-SNPs האלה לעתים קרובות עוברים בתורשה יחד כאשכול.

בגלל אפקט האשכול הזה, אם אנחנו יורשים SNP אחד של הגן FTO, אנחנו בסבירות גבוהה מאוד לרשת גם את שני ה-SNPs האחרים של FTO.

לדוגמה: נניח שאנחנו יורשים את ה-SNP rs993609 מאבינו. זכור שSNP זה גורם לשינוי T–>A בנקודה ספציפית ברצף הדנ"א שלנו. אם אנחנו יורשים שינוי אות בודדת זה, אנחנו גם בסבירות גבוהה לרשת גם את השינוי T–>C (הנגרם על ידי ה-SNP rs1421085) ואת השינוי T–>G (הנגרם על ידי ה-SNP rs17817449) בנקודות אחרות ברצף הדנ"א של אבינו.

במובן זה, אנחנו למעשה יורשים SNPs של הגן FTO כקבוצה. קבוצות אלה של SNPs נקראות הפלוטיפים. כדי לפשט דברים, בלוג זה יסתכל בעיקר על מחקר הקשור ל-SNP rs993609, היוצר את אלל הסיכון 'A'.

נקודות מפתח

• ה-SNP rs993609 של הגן FTO יוצר את אלל הסיכון 'A' שקשור הכי חזק לעלייה במשקל, השמנה וסוכרת מסוג 2.
• SNPs אחרים של הגן FTO גם יוצרים אללים המגבירים את סיכון ההשמנה.
• SNPs של הגן FTO לעתים קרובות נורשים יחד.

לא ידוע בדיוק איך האלל 'A' של הגן FTO מוביל לסיכון מוגבר להשמנה. באופן כללי, אם עלייה במשקל והתפתחות השמנה יכולות להיות מצומצמות לנוסחה של "קלוריות נכנסות – קלוריות יוצאות", אז רוב המחקרים מציעים שהגן FTO משפיע על הצד של "קלוריות נכנסות".

בהקשר זה, מחקרים מסוימים מציעים שהאלל 'A' משנה את הפעילות של מעגלים במוח השולטים בתיאבון ותגובתיות למזון, מה שמוביל לצריכת מזון גבוהה יותר ולעלייה במשקל.

נקודות מפתח

• האלל 'A' של הגן FTO (הנוצר על ידי ה-SNP rs993609) מגביר את הסיכון להשמנה.
• וריאנטים של הגן FTO כנראה תורמים להשמנה על ידי שינוי התיאבון וצריכת המזון.

הגן FTO וסיכון לסוכרת מסוג 2

סוכרת מסוג 2 היא מחלה מטבולית המאופיינת ברגישות נמוכה להורמון אינסולין, המובילה לרמות סוכר גבוהות בדם.

מחקרים באוכלוסיות שונות בעולם קשרו וריאנטים מסוימים של הגן FTO לסיכון מוגבר לסוכרת מסוג 2. לדוגמה, מחקר של הודים מדרום אסיה מצא שנשיאת עותק אחד של האלל 'A' (שנוצר על ידי ה-SNP rs993609) קשורה לסבירות גבוהה ב-26% לחלות בסוכרת מסוג 2.

עדיין לא ברור האם קשר זה בין וריאנטים של הגן FTO וסיכון לסוכרת יכול להיות מוסבר בפשטות יותר על ידי ההשפעה של וריאנטים של הגן FTO על משקל הגוף. ידוע היטב ש-BMI גבוה הוא גורם סיכון להתפתחות סוכרת. בהתאם לכך, יכול בהחלט להיות שווריאנטים של הגן FTO (כמו אלל הסיכון 'A') מגבירים את הסבירות להיות בעודף משקל והשמנה, מה שבתורו מגביר את הסיכון להתפתחות סוכרת מסוג 2.

בהקשר זה, מחקר של 17,000 נבדקים אירופאים לבנים מצא שהקשר בין אלל הסיכון 'A' ורמות סוכר בדם בצום (סמן לסוכרת מסוג 2) נעלם כאשר הBMI תקין.

נקודות מפתח

• אלל הסיכון 'A' של הגן FTO קשור לסיכון גבוה יותר לסוכרת מסוג 2.
• הסיכון המוגבר לסוכרת עשוי להיות קשור בעיקר להשפעה של הגן FTO על משקל הגוף.

הגן FTO ותיאבון

שפע של מחקרים מציע שאנשים הנושאים את אלל הסיכון 'A' של הגן FTO (הנגרם על ידי ה-SNP rs9939609) נוטים לאכול יותר (במיוחד מזונות עתירי קלוריות ושומן), יש להם תיאבון גדול יותר, ופחות סביר שירגישו שובע לאחר ארוחה.

לדוגמה, במחקר של גברים ונשים סקוטים, אנשים עם האלל 'A' צרכו משמעותית יותר קלוריות (2,269 – 2,436 קלוריות ליום) בהשוואה לאלה עם הגנוטיפ TT (2,150 קלוריות).

מניחים שצריכת המזון הגבוהה יותר נובעת בחלקה מהבדלים באופן שבו המוח מגיב למזון.

במחקר פורץ דרך,  בהדמיית המוח של נבדקים באמצעות fMRI בזמן שהוצגו להם תמונות של מזון עתיר קלוריות. אנשים עם הגנוטיפ AA הראו דפוסי פעילות שונים במבנים כמו האינסולה והקורטקס האורביטופרונטלי – רכיבי מפתח במעגלי המוח הקשורים לתגמול והתנהגות מכוונת מטרה.

יתר על כן, נמצא שמעגלי מוח אלה היו יותר תגובתיים ל – ghrelin  (גרלין) – "הורמון הרעב" של גופנו. גרלין הוא הורמון אורקסיגני (מגרה תיאבון) המשוחרר על ידי הקיבה, הלבלב והמעי הדק שפועל על המוח כדי לגרום לנו להרגיש רעבים ולעודד צריכת מזון.

בנוסף להיותם רגישים יותר לגרלין, לאנשים עם האלל 'A' יש גם רמות גבוהות יותר של גרלין במחזור הדם לאחר ארוחות. בדרך כלל, שחרור גרלין מדוכא לאחר ארוחה, מה שגורם לנו להרגיש שבעים ('רוויים') ולכן פחות סביר שנצרוך עוד מזון. אולם, אצל אנשים עם הגנוטיפ AA, נמצאו רמות מוגברות של גרלין, מה שגורם להם להמשיך לאכול לאחר ארוחה, עם העדפה מיוחדת למזון עתיר קלוריות ושומן.

בנוסף לרמות גבוהות יותר של גרלין, מחקרים מציעים שלאנשים עם האלל 'A' יש גם רמות נמוכות יותר במחזור הדם של לפטין – הורמון אנורקטי (מדכא תיאבון). שילוב זה של גרלין מוגבר ולפטין מופחת נחשב כתורם לתיאבון גדול יותר.

נקודות מפתח

• אלל הסיכון 'A' של הגן FTO קשור לתיאבון מוגבר, צריכת מזון גדולה יותר ותחושת שובע ("שובע") מופחתת לאחר ארוחה.
• אנשים עם האלל 'A' הם יותר תגובתיים ל'הורמון הרעב' גרלין, המגרה תיאבון.
• האלל 'A' קשור לרמות נמוכות יותר של לפטין, הורמון המדכא תיאבון.

הגן FTO והורדה במשקל

ישנן ראיות מסוימות (אם כי מעורבות) שווריאנטים של הגן FTO משפיעים על התגובה להתערבויות להורדה במשקל, כולל דיאטות מבוקרות, משטרי אימון וטיפול תרופתי.

בעוד שאלל הסיכון 'A' עשוי להגביר את הסבירות לעלייה במשקל והשמנה, הוא, אולי באופן פרדוקסלי, נקשר גם לירידה גדולה יותר במשקל בתגובה לשינויים בתזונה ובאורח החיים.

לדוגמה, מטא-אנליזה של 10 מחקרים (הכוללים 6,951 נבדקים) מצאה שאנשים עם הגנוטיפים AA ו-AT איבדו, בהתאמה, 0.44 ק"ג ו-0.18 ק"ג יותר מאשר אלה עם הגנוטיפ TT.

שימו לב שהשפעה זו לוקחת בחשבון הבדלים במשקל הגוף ההתחלתי, כך שזה לא רק מקרה של אנשים עם אלל הסיכון 'A' שהם כבדים יותר ולכן יכולים לאבד יותר משקל.

למרות ממצאים אלה, מטא-אנליזה אחרת של 8 ניסויים מבוקרים אקראיים (בסך הכל 9,563 נבדקים) לא מצאה קשר בין הגנוטיפ FTO של אדם לבין תגובתו להתערבויות להורדה במשקל.

נקודות מפתח

• וריאנטים של הגן FTO עשויים להשפיע על התגובה למשטרי הורדה במשקל, אך הראיות מעורבות.

התגברות על סיכון גנטי להשמנה

לפעמים מפתה לחשוב שבגלל הגנים שלנו, נועדנו לאכול יתר על המידה, להעלות במשקל ולהיות בעודף משקל או בהשמנה. אך זה בהחלט לא המקרה.

ישנן מספר סיבות מדוע ירושת אללי סיכון של הגן FTO לא בהכרח תהפוך אותנו לבעלי עודף משקל, כולל:

• הסביבה, אורח החיים והתרבות שלנו משפיעים באופן משמעותי על הסיכון שלנו לעלייה במשקל.
• כשמדובר בגורמים גנטיים, משקל הגוף שלנו לא נקבע על ידי גן יחיד (למשל FTO)
• לומר שלאדם יש "סיכון מוגבר לעודף משקל או השמנה" זה לא אותו דבר כמו לומר שאותו אדם "בהכרח יהיה בעודף משקל או בהשמנה".
• אנחנו עדיין יכולים לקבל החלטות חיים בריאות שממתנות את הסיכון הגנטי שלנו לעלייה במשקל.

בנוגע לנקודה האחרונה, יש הרבה מחקרים המציעים ששינויים קטנים באורח החיים יכולים להגן מפני סיכון מוגבר לעלייה במשקל הנגרם על ידי וריאנטים של הגן FTO.

לדוגמה, הניסוי למניעת עודף משקל באמצעות אסטרטגיות תזונה חדשניות מצא שהגברת צריכת החלבון שירתה להפחתת התשוקה למזון והתיאבון באנשים עם אלל הסיכון 'A' של הגן FTO. השפעה זו כנראה נובעת מהנטייה של חומצות אמינו (מפירוק החלבון) לגרות את הייצור של הורמוני מעיים הגורמים לנו להרגיש שבעים.

נקודות מפתח

• שינויים פשוטים באורח החיים יכולים לעזור להפחית את הסיכון הגנטי שלנו לעלייה במשקל.