CETP הוא קיצור של cholesteryl ester transfer protein. זהו אנזים המעורב בהובלת ליפידים (כלומר שומנים וכולסטרול) בזרם הדם.
באופן ספציפי יותר, ל-CETP יש תפקיד מפתח בהעברה והחלפה של שומן (בצורת טריגליצרידים) וכולסטרול בין חלקיקי הובלה שונים הידועים כליפופרוטאינים.
מחקרים מציעים שווריאנטים של הגן CETP קשורים להבדלים ברמות השומנים בדם, סיכון למחלות לב וכלי דם, הזדקנות ואריכות ימים.
נקודות מפתח
CETP (חלבון מעביר כולסטריל אסטר) הוא אנזים המווסת את ההובלה והרמות של כולסטרול בזרם הדם.
וריאנטים של הגן CETP משפיעים על רמות השומנים בדם והזדקנות.
מהם ליפופרוטאינים?
ליפופרוטאינים הם חלקיקים המובילים שומנים וכולסטרול בזרם הדם. יש לנו סוגים שונים של ליפופרוטאינים, השונים זה מזה בגודלם, צפיפותם, הרכב השומנים שלהם ואתרי ההובלה. ל-CETP יש תפקיד מפתח בייצור ובוויסות של חלק מסוגי חלקיקי הליפופרוטאין הללו.
כילומיקרונים אלה הם חלקיקי הליפופרוטאין הגדולים ביותר ומובילים שומן (בצורת טריגליצרידים) מהמעי לשימוש על ידי רקמות היקפיות. לדוגמה, טריגליצרידים המובלים בכילומיקרונים יכולים להיות מאוחסנים ברקמת השומן או לשמש לאנרגיה על ידי שריר השלד.
שרידי כילומיקרונים חלקיקים אלה נוצרים לאחר שטריגליצרידים הוסרו מהכילומיקרונים (שתוארו לעיל) ונוצלו על ידי רקמות היקפיות. שרידי כילומיקרונים מובילים את הכולסטרול והטריגליצרידים הנותרים בחזרה לכבד לחילוף חומרים נוסף.
VLDL (ליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה מאוד) חלקיקי VLDL מיוצרים על ידי הכבד ומובילים טריגליצרידים מהכבד לשימוש על ידי רקמות היקפיות (למשל, שריר השלד, רקמת שומן). הם דומים לכילומיקרונים, אך מובילים טריגליצרידים שנוצרו על ידי הכבד ולא כאלה שנספגו מהמזון במעי.
IDL (ליפופרוטאינים בצפיפות בינונית) חלקיקי IDL נוצרים לאחר שטריגליצרידים בחלקיקי VLDL הוסרו ונוצלו על ידי רקמות היקפיות. מבחינה זו, ניתן לחשוב על חלקיקי IDL כ"שרידי VLDL". IDL מובילים את הכולסטרול והטריגליצרידים הנותרים בחזרה לכבד לחילוף חומרים נוסף.
LDL (ליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה) חלקיקי LDL נוצרים מחלקיקי VLDL ו-IDL, ונושאים בעיקר כולסטרול. כולסטרול הוא חומר דמוי שומן חשוב המשמש ליצירת ממברנות תאים, הורמונים ומולקולות איתות מפתח. חלקיקי LDL מובילים כולסטרול בזרם הדם לרקמות היקפיות, כולל שריר השלד, בלוטות האדרנל, השחלות והאשכים. הם גם מובילים כולסטרול לכבד. הכולסטרול המוכל בחלקיקי LDL עשוי גם להיות מופקד בתוך דפנות העורקים. כאשר זה קורה, רבדים שומניים ועשירים בכולסטרול (הנקראים אתרומות) מתחילים להצטבר בתוך דפנות העורקים, גורמים להיצרות העורקים ופגיעה בזרימת הדם לרקמות. תהליך זה נקרא טרשת עורקים, והוא קשור להתקף לב, שבץ ומחלות לב וכלי דם אחרות.
בהקשר זה, רמות גבוהות של חלקיקי LDL קשורות לסיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם. מסיבה זו, כולסטרול המובל בתוך LDL (הידוע ככולסטרול LDL) מכונה לעתים קרובות "כולסטרול רע."
HDL (ליפופרוטאינים בצפיפות גבוהה) כפי שמרמז השם, HDL הם חלקיקי הליפופרוטאין הצפופים ביותר. הם עשירים בכולסטרול ופוספוליפידים (סוג נוסף של ליפיד). HDL אחראים לתהליך הנקרא הובלת כולסטרול הפוכה. זה כולל הובלת כולסטרול מרקמות היקפיות (כולל דפנות העורקים) לכבד להסרה או המשך חילוף חומרים. מבחינה זו, בניגוד ל-LDL, HDL עשוי לעזור למנוע הצטברות של רובדי שומן ולהגן מפני מחלות לב וכלי דם.
בהקשר זה, מחקרים מציעים שרמות גבוהות יותר של חלקיקי HDL קשורות לסיכון מופחת למחלות לב וכלי דם. מסיבה זו, כולסטרול המוכל בתוך HDL (כלומר כולסטרול HDL) מכונה לעתים קרובות "כולסטרול טוב".
נקודות מפתח
ליפופרוטאינים הם חלקיקים המובילים שומן (בצורת טריגליצרידים) וכולסטרול בזרם הדם.
חלקיקי LDL (ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה) מובילים כולסטרול לרקמות היקפיות ועשויים להפקיד כולסטרול בדפנות העורקים.
כולסטרול LDL נחשב ל"כולסטרול רע".
חלקיקי HDL (ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה) מובילים כולסטרול מרקמות היקפיות ודפנות העורקים אל הכבד.
כולסטרול HDL נחשב ל"כולסטרול טוב".
מה האנזים CETP עושה לליפופרוטאינים?
חלבון מעביר כולסטריל אסטר (CETP), כפי שמרמז שמו, פועל להעברת כולסטרול וטריגליצרידים בין ליפופרוטאינים שונים.
בתנאים רגילים, האנזים CETP מעביר טריגליצרידים מחלקיקי LDL, IDL ו-VLDL ומעביר אותם לחלקיקי HDL. באותו זמן, CETP מעביר כולסטרול מ-HDL לחלקיקי LDL, IDL ו-VLDL.
ההשפעה הכוללת של CETP היא להפחית את כמות הכולסטרול המובל בחלקיקי HDL – במילים אחרות, הוא מפחית את רמות כולסטרול HDL ה"טוב".
בהתחשב בתפקיד זה, פותחו תרופות מסוימות לעיכוב CETP, ובכך להעלות את רמות ה-HDL, מה שעשוי בתורו לעזור למנוע טרשת עורקים. למרות שגישה זו עובדת בתיאוריה, ניסויים קליניים לא הצליחו להוכיח את היעילות של מעכבי CETP.
נקודות מפתח
CETP מעביר טריגליצרידים לחלקיקי HDL מחלקיקי LDL, IDL ו-VLDL.
CETP גם מעביר כולסטרול מחלקיקי HDL לחלקיקי LDL, IDL ו-VLDL.
פעילות CETP נמוכה יותר קשורה לרמות גבוהות יותר של כולסטרול HDL "טוב".
כיצד וריאנטים של הגן CETP משפיעים על ליפופרוטאינים?
האנזים CETP מקודד על ידי הגן CETP. וריאנטים של גן זה מראים השפעה על הפעילות וריכוז האנזים CETP בדם, אשר בתורם משנים את הגודל ורמות הדם של חלקיקי ליפופרוטאין שונים.
גודל ליפופרוטאין SNP (rs5882) בתוך הגן CETP יוצר שני וריאנטים / אללים – האלל "A" והאלל "G". מחקרים מציעים שאנשים שירשו שני עותקים של האלל "G" (כלומר אלה עם הגנוטיפ GG) יש להם רמות דם נמוכות משמעותית ופעילות מופחתת של האנזים CETP. יתר על כן, נמצא שירידה זו ברמות/פעילות CETP משפיעה על גודל הליפופרוטאין. לאנשים עם הגנוטיפ GG יש חלקיקי HDL ו-LDL גדולים משמעותית.
ממצא זה מעניין כי חושבים שגודל חלקיקי הליפופרוטאין משפיע על הסיכון של אדם לפתח טרשת עורקים ומחלות לב וכלי דם. זכור שכולסטרול המובל בחלקיקי LDL (כלומר כולסטרול LDL "רע") עשוי להיות מופקד ברובדי שומן בדפנות העורקים, מה שמוביל להיצרות העורקים. חלקיקי LDL גדולים יותר, בזכות גודלם, פחות סביר שיחדרו לדפנות העורקים ויצרו רובדי שומן. חלקיקי HDL גדולים יותר גם נקשרו לבריאות לב וכלי דם משופרת, אם כי המנגנון מאחורי זה אינו ברור.
בהתחשב באמור לעיל, וריאנטים של CETP המובילים לחלקיקי ליפופרוטאין LDL ו-HDL גדולים יותר עשויים להעניק סיכון מופחת לפתח מחלות לב וכלי דם כמו התקף לב ושבץ.
רמות HDL – גן נוסף CETP (rs708272) יוצר אללים "C" ו-"T". אלה ידועים גם כאללים B1 ו-B2, בהתאמה. מחקרים מסוימים מציעים שהאלל 'T' (B2) קשור לפעילות אנזים CETP מופחתת ורמות גבוהות משמעותית של כולסטרול HDL "טוב". באופן דומה, SNP נוסף (rs1864163) בתוך הגן CETP יוצר שני וריאנטים נוספים של הגן: האלל "G" והאלל "A". מחקרים מציעים שירושת עותק אחד או שניים של האלל G קשורה לרמות גבוהות יותר של כולסטרול HDL "טוב".
רמות HDL גבוהות נחשבות מועילות כיוון שהן עשויות להגן מפני הפקדת כולסטרול בעורקים ולכן להפחית את הסיכון לטרשת עורקים ומחלות לב וכלי דם. לעומת זאת, רמות נמוכות של כולסטרול HDL קשורות לסיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם.
נקודות מפתח
וריאנטים של הגן CETP משפיעים על הפעילות ורמות הדם של האנזים CETP.
פעילות/רמה נמוכה יותר של CETP קשורה לחלקיקי LDL ו-HDL גדולים יותר, שפחות סביר שיגרמו להיצרות עורקים ועשויים להעניק סיכון נמוך יותר למחלות לב וכלי דם.
פעילות/רמה נמוכה יותר של CETP קשורה לרמות דם גבוהות יותר של כולסטרול HDL "טוב".
רמות גבוהות יותר של כולסטרול HDL קשורות לסיכון מופחת למחלות לב וכלי דם.
תכונה זו בודקת מספר SNPs המשפיעים על פעילות CETP ורמות HDL, כולל: rs5882, rs708272 ו-rs1864163.
כיצד וריאנטים של הגן CETP משפיעים על אריכות ימים?
מעניין לציין שווריאנטים מסוימים של הגן CETP קשורים גם לתהליך הזדקנות איטי יותר ואריכות ימים/תוחלת חיים מוגברת.
בהקשר זה, מחקר אחד בחן נבדקים יהודים אשכנזים עם אריכות ימים גבוהה מאוד (הנבדקים היו בגיל ממוצע של 98.2 שנים), וכן את צאצאיהם.
בהשוואה לקבוצת ביקורת, הגנוטיפ GG (ביחס ל-SNP rs5882) היה מיוצג באופן משמעותי יותר בנבדקים בעלי אריכות הימים הגבוהה. לדוגמה, ל-24.8% מקבוצת אריכות הימים הגבוהה היה הגנוטיפ GG, בהשוואה לרק 8.6% מקבוצת הביקורת.
ייתכן שאריכות הימים המוענקת על ידי הגנוטיפ GG נובעת מסיכון ושכיחות מופחתים של מחלות לב וכלי דם ודמנציה, אם כי נדרש מחקר נוסף בתחום זה.
נקודות מפתח
האלל 'G' של הגן CETP שנוצר על ידי ה-SNP rs5882 קשור לאריכות ימים מוגברת.
ירושת שני עותקים של האלל G קשורה לאריכות ימים יוצאת דופן.
האלל "G" עשוי גם להפחית את הסיכון לדמנציה.
