עיבוד אינסולין (PCSK1)

אינסולין הינו הורמון המיוצר על-ידי הלבלב שלנו ומאפשר לגלוקוז (סוכר) להילקח ממחזור הדם ולשמש את התאים והרקמות השונות בגוף.

אנלוגיה נפוצה מתארת את האינסולין כמפתח ה'פותח' את התאים ומאפשר לגלוקוז לחדור פנימה. כאשר האינסולין (המפתח) נקשר לקולטני האינסולין (המנעול) על פני שטח התא, הוא 'פותח' תעלות גלוקוז ייעודיות המאפשרות למולקולות הגלוקוז לעבור ממחזור הדם אל תוך התאים.

אם ישנן בעיות בייצור ובהפרשת כמות מספקת של אינסולין, או אם התאים נעשים פחות רגישים ל'אפקט הפתיחה' של האינסולין, אז נעשה קשה יותר לגלוקוז לחדור לתאים.

מצב זה עלול להוביל לרמות גלוקוז גבוהות בדם, דבר הגורם נזק לרקמות. זהו התהליך המתרחש בסוכרת מסוג 2, המאופיינת בתפקוד לקוי של האינסולין ורמות גלוקוז מוגברות בדם.

בנוסף להקלה על כניסת הגלוקוז לתאים, לאינסולין יש מספר השפעות על חילוף החומרים של גלוקוז ושומן.

נקודות מפתח

• אינסולין הוא הורמון המאפשר לגלוקוז לעבור מזרם הדם אל תוך התאים והרקמות.
• אינסולין מיוצר על-ידי הלבלב.
• ייצור והפרשה לקויים של אינסולין עלולים להוביל לרמות גלוקוז גבוהות בדם.
• רגישות נמוכה של רקמות להשפעות האינסולין עלולה גם היא להוביל לרמות גלוקוז גבוהות.
• רמות גלוקוז גבוהות בדם לאורך זמן עלולות לגרום נזק לרקמות ולהוביל להתפתחות סוכרת מסוג 2.

איך נוצר אינסולין?

האינסולין מיוצר או "מסונתז" על ידי תאים מיוחדים בלבלב שלנו הידועים בשם תאי בטא. עם זאת, צורת האינסולין המופרשת למחזור הדם אינה זהה לצורת האינסולין המקורית המיוצרת על ידי תאי הבטא.

בשלב הראשון של ביוסינתזת האינסולין, תאי בטא משתמשים בקוד הגנטי (mRNA) של אינסולין כדי ליצור שרשרת חלבון ארוכה הנקראת פרה-פרואינסולין. זו נחתכת או 'נקטעת' על ידי אנזימים כדי לייצר מולקולה קצרה יותר, מולקולת ביניים: פרו אינסולין.

הפרו אינסולין מועבר אז לשלפוחיות הפרשה או 'גרגירים', שם הוא נחתך לצורה הסופית או 'הבשלה' של אינסולין, מוכן להפרשה למחזור הדם.

התהליך שבו פרו אינסולין הופך לאינסולין בשל ידוע בשם הבשלת אינסולין או עיבוד אינסולין.

תאי בטא יכולים לייצר ולהפריש אינסולין במהירות רבה בתגובה לעליות ברמות הגלוקוז בדם. מחקרים מציעים שכל תא בטא יכול להרכיב מעל 3,000 מולקולות אינסולין חדשות בשנייה.

סינתזת אינסולין בפירוט נוסף בגרעין של תאי בטא, הגן לאינסולין מופעל וההוראות שלו נקראות ומשמשות ליצירת חלבון הפרה-פרו אינסולין. הפרה-פרו אינסולין מורכב מארבע שרשראות קצרות של חומצות אמינו המחוברות יחד ליצירת שרשרת ארוכה אחת. ארבע שרשראות המשנה הללו הן:  שרשרת-A, פפטיד-C, שרשרת-B, ופפטיד האיתות..

פפטיד האיתות פועל בדומה למעטפה עם כתובת וחותמת – הוא מכוון את מולקולת פרו אינסולין לחלק אחר בתא, endoplasmic reticulum – הרשתית האנדופלסמית (ER). ברשתית האנדופלסמית, אנזים (הנקרא פפטידאז איתות) מסיר את שרשרת פפטיד האיתות מה-פרו אינסולין. זה משאיר מולקולה קצרה יותר, פרו אינסולין, המורכבת משרשרת-A, פפטיד-C, ושרשרת-B.

הפרו אינסולין מועבר לחלק אחר של התא, שם הוא ממוין ונארז בשלפוחיות הפרשה . בשלפוחית אנזים הנקרא PC1/3  חותך את שרשרת פפטיד-C ממולקולת הפר ואינסולין, ומשאיר מולקולת אינסולין בשלה המורכבת משרשראות A ו-B הנותרות.

כאשר רמות הסוכר בדם עולות לאחר ארוחה, שלפוחיות ההפרשה מתמזגים עם הממברנה החיצונית של תאי בטא ומשחררים אינסולין למחזור הדם.

נקודות מפתח

• אינסולין מיוצר על ידי תאי בטא בלבלב.
• אינסולין מיוצר ממולקולת קדם הנקראת פרה-פרואינסולין.
• פרה-פרואינסולין מומר על ידי אנזימים לפרואינסולין.
• פרואינסולין מומר לאינסולין.
• התהליך של המרת פרואינסולין לאינסולין ידוע כעיבוד אינסולין / הבשלת אינסולין.

מהו PC1/3?

PC1/3 הוא אנזים  האחראי להמרת פרואינסולין לאינסולין (תהליך הידוע גם כעיבוד/הבשלת אינסולין).

פעילות PC1/3 ועיבוד אינסולין שינויים בפעילות האנזים PC1/3 יכולים להשפיע על יכולתנו לייצר ולהפריש אינסולין בתגובה לעליות ברמות הגלוקוז בדם.

אם פעילות PC1/3 יורדת, פרואינסולין מומר לאינסולין באופן פחות יעיל. כתוצאה מכך, תאי בטא יפרישו כמויות גדולות יותר של פרואינסולין יחד עם אינסולין בשל למחזור הדם.

כתוצאה מכך, רמות הפרואינסולין במחזור הדם יהיו גבוהות יותר, ביחס לרמות האינסולין. יחס גבוה יותר של פרואינסולין הוא סמן לעיבוד אינסולין ירוד ופעילות PC1/3 נמוכה יותר.

נקודות מפתח

• PC1/3 הוא האנזים שממיר פרואינסולין לאינסולין.
• פעילות PC1/3 נמוכה יותר גורמת לרמות פרואינסולין גבוהות יותר ביחס לרמות אינסולין (יחס פרואינסולין:אינסולין גבוה יותר).

מהו PCSK1?

הגן PCSK1 מקודד את האנזים PC1/3  האחראי לעיבוד אינסולין.

וריאנטים של הגן PCSK1 יכולים להשפיע על פעילות האנזים PC1/3 ובתורם, להשפיע על יעילות עיבוד/הבשלת האינסולין.

נקודות מפתח

• PCSK1 הוא הגן המקודד את האנזים PC1/3.
• וריאנטים של הגן PCSK1 יכולים להשפיע על פעילות אנזים PC1/3 ולכן להשפיע על קצב עיבוד האינסולין.

כיצד וריאנטים של PCSK1 משפיעים על עיבוד אינסולין?

SNP (פולימורפיזם של נוקלאוטיד בודד), המסומן כ-rs6232, גורם לשינוי  בקוד הדנ"א של אנזים PCSK1. זה יוצר שני וריאנטים או 'אללים' שונים של PCSK1 – האלל 'A' והאלל 'G'.

האלל 'G' מקודד לאנזים PC1/3 עם פעילות מופחתת משמעותית, כאשר מחקר אחד מציע ירידה של 30% בפעילות.

כתוצאה מפעילות מופחתת זו, מוצע כי האלל 'G' פוגם בהמרת פרואינסולין לאינסולין. במילים אחרות, תורשת האלל 'G' עלולה להוביל לעיבוד אינסולין פחות יעיל.

בהקשר זה, חלק מהמחקרים מצאו שלנשאי אלל 'G' יש רמות גבוהות יותר של פרואינסולין (ויחסי פרואינסולין:אינסולין גבוהים יותר) בתגובה לעלייה ברמות הגלוקוז בדם.

מעניין לציין, רמות הבסיס של פרואינסולין לא הושפעו מווריאנטים של הגן PCSK1, אבל, לאחר צריכת גלוקוז, לנשאי אלל 'G' היו רמות פרואינסולין גבוהות יותר.

זה מרמז שנשאי האלל 'G' עלולים לסבול מעיבוד אינסולין ירוד יותר בתנאים של ביקוש גבוה לאינסולין (למשל, לאחר ארוחה, כאשר רמות הגלוקוז בדם עולות).

מחקרים מציעים כי רמות פרואינסולין גבוהות יותר, שהן סמן לעיבוד אינסולין ירוד יותר, מנבאות החמרה של רמות גלוקוז גבוהות בדם (היפרגליקמיה) והתפתחות סוכרת מסוג 2.

למרות שיש מיעוט ראיות הקושרות את האלל 'G' (rs6232) של הגן PCSK1 ישירות לסיכון מוגבר לסוכרת מסוג 2, מחקרים מסוימים מראים כי אלל זה קשור להיקף מותניים גדול יותר ויחס מותניים-ירכיים גבוה יותר, שניהם גורמי סיכון לסוכרת מסוג 2.

התרשים לעיל, ממחיש את הקשר בין האלל 'G' לבין יחס מותניים-ירכיים מוגבר ממטא-אנליזה הכוללת 27,786 אנשים.

עם זאת, למרות ההשפעה השלילית של האלל 'G' על עיבוד אינסולין, קשה לחזות את ההשפעה של אלל זה על שליטה כוללת ברמות הסוכר בדם וסיכון לסוכרת מסוג 2.

התמונה מורכבת, כי ישנן ראיות לכך שהאלל 'G' קשור גם לרגישות גבוהה יותר לאינסולין ורמות גלוקוז בצום נמוכות יותר (בריאות יותר) (נדון בסעיף הבא).

נקודות מפתח

• האלל 'G' של הגן PCSK1 (rs6232) קשור לפעילות מופחתת של אנזים PC1/3.
• האלל 'G' עלול לפגוע בעיבוד אינסולין ולהוביל לרמות פרואינסולין גבוהות יותר.
• רמות פרואינסולין גבוהות יותר עשויות להיות סמן לסינתזת אינסולין ירודה יותר ונקשרו לשליטה גרועה ברמות הסוכר בדם וסוכרת מסוג 2.
• נמצא שנשאי אלל 'G' יש להם היקף מותניים גדול יותר ויחס מותניים-ירכיים גבוה יותר, שניהם גורמי סיכון לסוכרת מסוג 2.

כיצד וריאנטים של הגן PCSK1 משפיעים על רגישות לאינסולין?

רגישות לאינסולין מתייחסת למידה שבה התאים מגיבים לאינסולין.

כפי שהוזכר קודם, אינסולין הוא הורמון המאפשר לרקמות (כגון כבד, שריר שלד) לקלוט ולהשתמש בגלוקוז ממחזור הדם.

רגישות נמוכה לאינסולין מתייחסת ליכולת פגומה של רקמות אלה לקלוט גלוקוז בתגובה לשחרור אינסולין, אשר, בתורו, מוביל לרמות גלוקוז גבוהות יותר בדם.

אחת מהטכניקות הניסוייות המשמשות למדידת רגישות לאינסולין היא שיטת “glucose clamp” .

במונחים בסיסיים, זה כרוך בהזלפת אינסולין וגלוקוז למחזור הדם כדי להשיג מצב יציב שבו קצב הגלוקוז המוזלף שווה לכמות הגלוקוז הנקלטת על ידי הרקמות. כמות גדולה יותר של אינסולין הנדרשת להשגת מצב יציב (או ריכוז גלוקוז גבוה יותר במצב יציב בדם) מרמזת על רגישות נמוכה יותר לאינסולין.

באמצעות הטכניקה המוזכרת  לעיל, מחקר של 512 נבדקים גרמנים מצא שנשאי האלל 'G' של אלל PCSK1 הציגו רגישות גבוהה יותר (כלומר, טובה יותר) לאינסולין. כפי שמודגם בגרפים למטה, היו להם  רמות גלוקוז נמוכות יותר 120 דקות לאחר צריכת מנת גלוקוז וגם תוצאות HOMA-IR (מודל להערכת התנגדות לאינסולין) נמוכות יותר – שניהם סמנים לרגישות גבוהה יותר לאינסולין.

הממצאים הכפולים אצל נשאי האלל G של רגישות גבוהה יותר לאינסולין (המגינה מפני סוכרת מסוג 2) ועיבוד אינסולין פגום / רמות פרואינסולין גבוהות יותר (העשויים להגביר את הסיכון לסוכרת מסוג 2) נראים קשים ליישוב.

מכיוון שאנזים PC1/3 פועל על מולקולות מרובות (לא רק פרואינסולין), ייתכן שפעילות PC1/3 הנמוכה יותר (כפי שמוצגת על ידי האלל 'G' של הגן PCSK1) משפיעה גם על מולקולות אחרות הקשורות לתפקוד אינסולין, ובכך מגבירה את הרגישות לאינסולין.

יתר על כן, בהתחשב בקשר של האלל 'G' עם השמנה והיקף מותניים גבוה יותר, חוקרים הציעו שהאלל 'G' עשוי לקדם צורה של השמנה מטבולית בריאה, המאופיינת בהשמנה עם רגישות נורמלית לאינסולין.

נדרש מחקר נוסף כדי לבסס זאת.

נקודות מפתח

• האלל 'G' נקשר לרגישות גבוהה יותר לאינסולין.
• מכיוון שהאלל 'G' קשור הן לעיבוד אינסולין פגום, והן לרגישות טובה יותר לאינסולין, קשה לחזות את ההשפעה של אלל זה על הסיכון לסוכרת מסוג 2.

תכונת עיבוד אינסולין (PCSK1) 

תכונת עיבוד אינסולין (PCSK1) בוחנת וריאנטים של הגן PCSK1 שלך שנוצרו על ידי ה-SNP rs6232. בהתאם לתוצאות הדנ"א שלך, תסווג לאחת משלוש קבוצות:

• עיבוד אינסולין פגום: – אתה נושא שני עותקים של האלל 'G' הקשור לפעילות אנזים PC1/3 נמוכה יותר והמרת פרואינסולין לאינסולין ירודה יותר.
• עיבוד אינסולין פגום באופן מתון: – אתה נושא עותק אחד של האלל 'G' הקשור לפעילות אנזים PC1/3 נמוכה יותר והמרת פרואינסולין לאינסולין ירודה יותר.
• עיבוד אינסולין לא פגום: – אינך נושא את האלל 'G' הקשור לפעילות אנזים PC1/3 נמוכה יותר והמרת פרואינסולין לאינסולין ירודה יותר.

כפי שראינו במאמר זה ובמאמרים קודמים, הגנים שלנו משפיעים על מגוון רחב של תכונות ומאפיינים בגופנו, הבנת המטען הגנטי הייחודי שלנו היא צעד משמעותי בדרך לחיים בריאים ומותאמים אישית.

הבדיקה הגנטית המקיפה של MaxGenes מנתחת אלפי משתנים גנטיים ומספקת דוח מפורט הכולל למעלה מ-170 תכונות גנטיות, עם תמונה מדויקת של הפוטנציאל והצרכים האישיים שלך – מתזונה ופעילות גופנית ועד להמלצות מדויקות על צריכת ויטמינים, מינרלים ותוספי תזונה, וכן התאמה אישית של אורח חיים מיטבי.

הזמן בדיקה עוד היום כדי לגלות את המפה הגנטית הייחודית שלך ולקבל המלצות מותאמות אישית שיעזרו לך לחיות חיים בריאים יותר.